2017年中央出台的42号文件[1]是海外创新药在中国上市速度的分水岭。一方面，国家从受理、审批、开展等方面提出多项举措加快境外新药在中国的临床研发速度；另一方面，药监局取消了境外新药在原产国上市后才能在中国申报的限制[2]。此后几年，进口创新药的批准数量明显增加，审批时间也显著缩短。
2011-2021年NMPA批准的创新药数量和审批时间[3]
近年来，跨国药企不再仅仅满足于“产品尽快进入中国市场”，转而追求“全球同步研发”，并且最好实现“全球同步上市”。因此，进口创新药的申报趋势由优先在欧美申报继而在中国申报转为在欧美中三地同步申报。
实现中国与全球同步研发/申报的代表性进口药物
注：医药魔方整理
今年，随着佩索利单抗皮下注射剂型的获批，这种趋势再度发生了新的变化——全球多中心同步研发的创新药物率先在中国获批。进口创新药品注册审评趋势的变化，一方面说明了跨国药企对中国市场的重视程度日益提高，另一方面也说明了中国的监管机构已建立了愈加成熟的监管制度且具备了监管自信。“佩索利单抗皮下注射制剂能够先于欧美在中国上市，主要得益于中国药监改革和勃林格殷格翰中国开展的‘中国关键（China Key）’项目的推动。”勃林格殷格翰大中华区研发和医学高级副总裁张维博士对此深有感慨。
作为勃林格殷格翰 “中国关键（China Key）”项目的成功落地成果，勃林格殷格翰为何将其首发适应症定为罕见皮肤病银屑病亚型——泛发性脓疱型银屑病？佩索利单抗又是如何一步步做到提前于欧美在中国上市的？医药魔方近日就此采访了张维博士。
勃林格殷格翰大中华区研发和医学高级副总裁张维博士
患者基数≠临床需求，以患者为先是根本
泛发性脓疱型银屑病（英文缩写：GPP）是一种罕见的、复发性或持续发作的严重皮肤疾病，特征性的皮损表现为全身广泛爆发脓疱，通常伴随着肿胀和触痛感，会严重影响患者的日常生活，甚至可能引起危及生命的器官衰竭和感染性并发症。遗憾的是，GPP被首次报道后逾百年才迎来第一个针对性的治疗选择，而在此期间，无数患者饱受折磨。
这种局面出现的原因是多方面的。其一，GPP的发病机制复杂，涉及多个免疫和炎症通路，导致科学界对GPP的研究长时间进展缓慢；其二，GPP的临床表现与部分皮肤病相似，且诊断标准又几经更迭，临床实践经验的匮乏导致GPP治疗管理仍然存在着许多空白之处；其三，传统的治疗方法是系统使用维A酸类、甲氨蝶呤、环孢素等免疫抑制剂联合辅助局部治疗方法，仅以缓解症状为目标，且长期使用容易导致多种副作用；其四，GPP在我国的发病率约为1.4/100000，相对罕见，因而过去并未能引起研发端足够的重视，导致针对GPP的特异性治疗药物研发进展相对缓慢。
通常来说，自免领域受关注较多的是斑块状银屑病这类患者基数大的适应症，而勃林格殷格翰却在条条大道中选择了一条“羊肠小路”。对此，张维博士解释道：“勃林格殷格翰每5年会划定一次“Disease Map”，罕见病、普病、慢病均囊括其中。全球专家们通过汇聚分析，从中发现尚待解决的疾病治疗需求，进而确定进攻方向，而不是一头栽进泛人群适应症。我们了解到了GPP患者长期以来所经历的痛苦，希望可以为这类患者找到缓解症状甚至彻底治愈的办法。”
佩索利单抗便是勃林格殷格翰历时数年为GPP患者开发的治疗药物，而这款产品也是这类患者拥有的第一个针对性治疗选择。佩索利单抗通过精准地针对GPP的发病机制，阻断IL-36介导的GPP炎症信号通路，实现疾病的快速控制和长期缓解。与传统的治疗方法相比，佩索利单抗不仅能够快速控制病情，消除脓疱与皮损症状，还能通过维持治疗有效减少疾病发作，持续改善患者的生活质量。
药政改革：佩索利单抗皮下注射制剂获批的“绿色通道”
张维博士感慨道，佩索利单抗皮下注射剂型能够实现中国首发，是中国监管机构与勃林格殷格翰双向奔赴的结果。
遥想2015年之前的药品监管状况——药监局申请材料堆积如山，药企盼审批望眼欲穿。这也打击了跨国药企推进其产品在中国上市的动力。所幸，这样的状况在2015年之后得到了极大改善[4]。2017年中央颁布的42号文件更是进一步鼓励了踌躇的海外药企。在众多MNC中，勃林格殷格翰是最早响应政策并为之付诸行动的一个。
在药监局取消“境外新药在原产国上市后才能在中国申报”的限制5个月后，勃林格殷格翰即启动了“中国纳入（China In）”项目，即默认中国加入其所有全球注册性临床试验。但是，仅仅这样还不够，要想让创新产品更快在中国上市，还得再往前走一步。2018年7月，药监局发布50号文件[5]，实行60天临床试验默示许可制度。这一举措再次激发了外企竞争中国市场的热情。勃林格殷格翰也抓住了机遇，在2019年10月将“中国纳入（China In）”项目升级为“中国关键（China Key）”项目，即默认中国加入其所有产品的早期临床试验。
“这项政策刚公布的时候我便向总部提出了申请，但总部希望先观望一下其可行性再做决定。我就发动团队去记录行业内公司的临床试验申请审批情况。后来，事实证明默示许可制度确实给临床试验工作的推进带来了更高的便利性。”张维博士回忆了当时所做的努力。
“中国关键（China Key）”项目的启动也是勃林格殷格翰愈加重视中国市场的表现。据张维博士介绍，勃林格殷格翰是第一家迈出同步在中国开展不分治疗领域的早期研究步伐的外企，而佩索利单抗也是首个参与该项目的试验药物。
后来，佩索利单抗静脉注射剂型又在新行的利好政策[6]下走通了突破性疗法和优先审评的加速路径，顺利在中国提前上市，获批时间仅晚于美国三个月。本次率先在中国获批的佩索利单抗皮下注射剂型也得到了这两项政策的支持，获批时间比FDA早了11天。
内部努力：佩索利单抗皮下注射剂型中国首发的保障
佩索利单抗的加速获批当然不只取决于药政改革提供的“绿色通道”，勃林格殷格翰方也做了大量工作来促成这件事。
2020年1月，勃林格殷格翰正式启动了佩索利单抗静脉注射剂型的中国注册性临床试验，这项研究也是全球性II期Effisayil™ 1研究的一部分。但GPP作为一种罕见疾病（中国发病率约为1.4/100000），招募患者并非易事。不过，勃林格殷格翰的临床团队在4个月内超额完成了入组目标，为这项临床贡献了20%的中国患者。患者招募的挑战之难，亲历者最懂，张维博士回忆道：“最初，总部只要求在中国招募1-2例GPP患者。最终该临床试验全球入组了53个人，中国贡献了20%的患者，这是非常了不起的。”
佩索利单抗皮下注射制剂的获批所依托的II期Effisayil™ 2研究与Effisayil™ 1研究在同一年启动，是规模最大的评估减少GPP发作的跨国随机临床研究。在静脉注射剂型获批半年后，勃林格殷格翰即在中国提交了佩索利单抗皮下注射剂型的上市申请，比美国早了一周的时间。研究结果显示，与安慰剂相比，48周内，该产品可显著降低GPP发作风险84%。此外，接受获批剂量组的患者在接受治疗4周后没有出现GPP发作。凭借出色的减少GPP发作的数据，佩索利单抗皮下注射剂型的上市申请也被NMPA纳入了审评快车道。
在推进佩索利单抗皮下注射剂型审评审批进度的过程中，勃林格殷格翰总部亦给予了大力支持。张维博士解释道，在与药审中心（CDE）召开专家委员会会议时，总部派遣了5位资深专家前来支持，双方进行了充分的沟通，这同样为审评工作的进行节约了时间。
从晚于三个月到提前11天获批的时间差，是勃林格殷格翰追求全球多中心同步研发及同步申报交出的满意答卷，也是其为满足GPP患者未尽需求所做的最大努力。
总结
佩索利单抗皮下注射剂型开创了全球创新药物通过全球多中心同步研发战略率先在华获批的先河，也是勃林格殷格翰借药政改革东风加速创新药物在中国上市的出色成果。“勃林格殷格翰不喜欢等待，喜欢主动出击，尽快为患者提供创新且有效的治疗选择是我们一直以来恪守的信条。”正如张维博士所言，勃林格殷格翰在以自己的努力推动药物的持续创新与升级，而这也是在为创造一个良好的全球创新生态环境而努力。
参考资料：
[1]《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》. 2017.10.
[2]《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》. 2017.10
[3] Trends and Characteristics of New Drug Approvals in China, 2011–2021. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2023. 57:343-351.
[4]《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》. 2015.8
[5]《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》. 2018.7.
[6]《药品注册管理办法》. 2020.7.
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