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01
辉瑞、诺华数十亿美元出手布局PROTAC
被誉为小分子药物领域“吸金兽”的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），正迎来前所未有的发展机遇，越来越多的企业开始认识到这一技术的临床潜力和重要性，纷纷加入战局。
日前，PROTAC龙头企业Arvinas宣布已与诺华达成独家战略许可协议，双方将合作开发Arvinas用于治疗前列腺癌患者的第二代雄激素受体(AR)降解剂ARV-766；同时，Arvinas还将另一款处于临床前的在研靶向AR降解剂AR-V7出售给诺华。
根据许可协议条款，诺华将负责ARV-766的全球临床开发和商业化，并拥有AR-V7项目的所有研究、开发、制造和商业化权利；Arvinas将收到1.5亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的额外开发、监管和商业里程碑，以及ARV-766的分级特许权使用费。
事实上，随着研究者对PROTAC作用机制的深入了解及其在生物研究和疾病治疗方面展现出的巨大潜力，各大跨国药企早已开始布局蛋白降解药物领域。除诺华外，辉瑞、BMS、默沙东、赛诺菲、拜耳等都在近来通过合作的方式持续深耕这一细分领域。而在国内，百济神州、海思科、恒瑞医药、海创药业、开拓药业等本土药企也在迅速跟进PROTAC技术。
辉瑞、诺华相继选择合作，Arvinas树起PROTAC风向标
PROTAC是一种双功能小分子，依靠一段链条将结合靶蛋白的配体和结合E3泛素连接酶的配体连接，这一技术概念最早由Craig Martin Crews教授团队和加州理工大学Raymond J. Deshaies教授等人在2001年提出。而这次交易的主角Arvinas便是由Craig Martin Crews成立，是全球首家专注于PROTAC开发的制药企业。
PROTAC的核心是利用细胞自身蛋白质降解的方法，标记选定目标蛋白质并触发降解机制泛素-蛋白酶体系统。通过双功能小分子同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶劫持泛素-蛋白酶体系统，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，利用细胞自身破坏机制直接消除与疾病相关的蛋白。
研究者发现，在人类基因组中大约2万个基因中，仅有约3000个被认为是潜在的可成药靶点，而目前市场上已有的药物仅能针对其中的大约400种，其中包括激酶、受体和通道蛋白等类型。然而，随着常规靶点的开发逐渐接近饱和，医药行业开始关注针对难成药靶点的药物开发。靶向蛋白降解技术可以利用细胞内天然降解系统，直接降解蛋白，有望在解决难成药问题上填补空白。
与此同时，靶向抗癌药物在临床使用一段时间后都会遇到耐药性难题。而靶向蛋白降解技术通过降解肿瘤细胞中的关键蛋白，可以有效克服由靶点口袋突变引起的耐药性问题，为患者带来新的治疗希望。靶向蛋白降解药物技术，特别是PROTAC技术，被业界视为药物发现和生命科学研究中的一项革命性工具。
本次Arvinas与诺华重点合作开发的管线ARV-766，便是一款在研口服生物可利用PROTAC蛋白降解剂，旨在选择性地靶向和降解雄激素受体（AR），拟开发用于治疗前列腺癌，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。
临床前研究表明，ARV-766已在野生型雄激素受体肿瘤模型以及AR突变或扩增的肿瘤模型中显示出活性。2023年10月，Arvinas在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的积极疗效、耐受性结果。基于此前的积极数据，Arvinas预计将于2024年启动ARV-766治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验，并将在第二季度与药监机构进行相关讨论。
除了ARV-766外，Arvinas目前还拥有两款已经进入临床试验阶段的在研产品，分别是临床Ⅲ期的ARV-471（vepdegestrant）和临床Ⅱ期的ARV-110。其中，ARV-471是Arvinas管线中临床开发进展最快的分子，也是全球进展最快的PROTAC分子。作为口服的PROTAC蛋白降解剂，ARV-471专门针对雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者，特别是那些局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性的患者。
ARV-471积极的临床进展，也给Arvinas带来了与辉瑞的重要合作机会。2021年7月，Arvinas宣布与辉瑞达成了一项价值高达24亿美元的战略合作，共同推进ARV-471的开发和商业化进程。根据协议条款，Arvinas获得了6.5亿美元的预付款和高达14亿美元的里程碑付款，同时辉瑞对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资。
在业内看来，这一合作不仅为ARV-471的后续研发提供了充足的资金支持，也体现了辉瑞对PROTAC技术及其在乳腺癌治疗领域应用潜力的高度认可。在业内看来，未来两到三年内，ARV-471的临床Ⅲ期结果将会成为PROTAC领域的关键风向标。
不可靶向靶点亟待攻克，国内药企加速“掘金”
从作用机制来看，传统小分子药物和作为小分子药物的PROTAC在发挥作用时并不相同。前者依赖药物要与靶蛋白紧密结合，即占位驱动，而后者取决于E3连接酶和靶蛋白的相互靠近，即事件驱动。
据了解，从现有抑制剂药物研发技术来看，目前全球范围内约有80%的靶点是不可靶向性靶点，无法被开发为靶向抑制剂药物。但仅针对20%可靶向性的靶点，这一细分市场已经孕育出了一个庞大的产业，每年产生的抑制剂靶向药物的市场就高达2000亿美金，如果能够将剩下80%的不可靶向性靶点用于研发药物，其潜在市场规模相当可观。
对于PROTAC来说，目前处在临床阶段管线数量最多的三个靶点是AR、雌激素受体（ER）和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。其中，AR靶点主要针对的是前期耐药的前列腺癌患者。由于前列腺癌患者生存期较长，超过半数的耐药患者能用到三线以后药物。对于前列腺癌的耐药性患者，市场分析人士估计将有20亿美元以上的潜在市场空间。
除了前列腺癌，PROTAC还针对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）以及乳腺癌等治疗领域的关键耐药靶点进行研究。这些疾病的患者通常具有较长的生存期，且超过一半的患者能够接受到三线甚至更晚阶段的治疗。在耐药性问题日益凸显的背景下，PROTAC技术以其独特的蛋白降解机制，为克服耐药性提供了新的策略。有业内人士预计，即便是保守估计10%的渗透率，一旦PROTAC药物成功获批并上市，其市场潜力仍然巨大，有望达到百亿元规模。
作为一个较为新兴的领域，PROTAC目前尚处于不断发展和完善的初级阶段。但自2018年以来，行业内关于PROTAC的投融资、并购、合作交易频繁，MNC纷纷入场，投融资的持续升温驱动全球 PROTAC 研发管线快速增长。
借着产业浪潮汹涌，跟随辉瑞、BMS、默沙东等跨国药企的脚步，国内目前也已成立了30多家专注于PROTAC药物开发的初创公司，而海思科、百济神州、开拓药业、海创药业等头部创新药企已有管线进入临床阶段，形成了中国在 PROTAC 领域的第一梯队。
来源：医药经济报
02
印度30万一针的CAR-T，没法复制
30万一针CAR-T的梦想终于实现了——但不是在中国。
3月21日，《Nature》杂志的一篇文章指出，印度一家小型药企ImmunoACT开发的CAR-T疗法NexCAR19单次治疗费用仅3-4万美元，和美国常用的CAR-T产品Tecartus和Yescarta相比，价格直降到1/10。去年，该疗法已在印度上市，目前已经在本土对15名患者进行了治疗。
困扰全世界多年的CAR-T价格难题被印度抢先解开。问题不只是：它是如何做到的？还有：能这么快交卷，东西到底怎么样？
根据目前网络信息，ImmunoACT对于降低成本的奥秘讳莫如深，对外的公开解释是：公司完全在印度自行制造所有组件，包括CAR载体、T细胞工程、整个生产所需原料，降低了劳动力的成本。
但这样的回答显然难以服众。
CAR-T生产线上的技术员水平是产品质量的关键。一个熟练的技术员可以把细胞制品的活性做到90%，而一个新手则只能做到一半。尽管目前美天旎的CliniMACS Prodigy和龙沙的Cocoon 提供了自动化生产方案，但覆盖面有限；一些核心步骤，比如填充-完成依然由人工操作，并且需要严格的洁净室环境。
更何况，人工成本依然是小头。
在半自动的生产条件下，约占总成本的20%左右。在CAR-T CDMO企业工作多年的嘉明（化名）认为，印度能把价格压到这么低，主要还是因为绕过了进口试剂的购买成本。“进口试剂占了CAR-T成本的大头，一套下来要30万左右。”他说，“但印度可以用国产的仿制产品，效果可能只有进口的八成，再自己叠加一下，但是性价比非常高。”
试剂会花费CAR-T生产中的一半成本。
尽管目前国内的一些自主研发产品价格仅为进口的10%-20%，但难以保证产品质量。因此，国内的CAR-T研发企业依然大多选择进口高价物料。ImmunoACT业务发展经理曾在采访中提到：“NexCAR19从质粒到载体，一直到最终的CAR构建体，公司拥有其全部的知识产权。”——这在中国是不可想象的。
从各种角度来看，印度的CAR-T之路都难以被中国复制。印度有其特殊的仿制药和专利保护政策，同时在CAR-T领域也一直缺药，因此可以牺牲一定的产品疗效来兑换可及性。而在中国，目前已有5款CAR-T产品获批。产品疗效的门槛已经在竞争中被提高。
“中国的CAR-T最终的方向，还是要去向欧美世界靠拢。”嘉明如此判断。然而，以印度为中心的CAR-T辐射圈正在不可避免地扩散着。留给中国的市场版图，无疑又小了一块。
进击的东南亚
目前，印度已有四家公司启动了CAR-T产品的开发。
除了此次新闻中提到的ImmunoACT以外，位于班加罗尔的药企Immuneel目标以5万美元的价格（包括医院和医疗费用）提供CAR-T疗法。Immuneel开发了一种低成本模型，可以通过简化工程步骤来培养患者细胞。同时，药企Intas已经开启了和CAR-T相关的5条管线，而印度仿制药巨头Dr Reddy的子公司Aurigene Oncology，希望能将新产品CAR-T的生产成本降低75%左右。
在印度的东边，另一个国家也在马不停蹄地加快着低价生产CAR-T的计划。
泰国玛希隆大学的研究人员开发了一种抗CD19 CAR-T疗法，将通过降低慢病毒载体的成本，使产品价格降低80%，预计将于今年底在泰国获批。而泰国的另一所大学，也正在尝试运用一种转座子载体制备CAR-T，以降低传统病毒载体的高昂成本，预计可以将价格压缩至1/10。
低价的CAR-T生产计划在东南亚开始冒头，这绝非偶然。虽然不及印度，但泰国对仿制药的态度亦较为宽松。同时，泰国对于印度仿制药的进口依赖也在逐年加重。根据Krungsri Research的报告，泰国从印度进口的药品比例已经从2013年的5.9%上升到如今的8.4%——这无疑为CAR-T的生产提供了一条低成本产业链。
逐渐形成的东南亚低价CAR-T联盟，将会给一些中国企业带来打击。
当然，东南亚的CAR-T崛起是以疗效作为代价的。根据2023年12月在美国血液学会会议上提交的试验结果，在两项小型临床试验中，NexCAR19治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的客观缓解率达67%，完全缓解率为52%——而Yescarta的相关数据则分别为88%和75%。
“像印度这样的国家，审批的思路和发达国家及中国都不太一样。只要是价格能降下来，那么只要不出人命，效果就算差点他也不care。”嘉明说，“按照他们低价劳工的手工生产模式，产品质量很难保证均一性，治疗效果又是一个勉强及格的状态。这在中国是不可能被批的，保险公司也不会买单。”
尽管ImmunoACT并没有提及其手工生产的占比，但在采访中，公司称找到了一种大规模生产的方式，可以“避免使用西方公司昂贵的自动化生产系统和设备”。
去年11月，ImmunoACT开始在孟买郊区的15,000平方英尺的GMP工厂进行生产，另一家新工厂也已经破土动工，规模约为现有设施的八倍，将在2025年底之前投入使用。无论如何，CAR-T产业的引擎已经开始在东南亚的土地上轰然作响了。
无法解渴的CDMO
曾经，CGT行业的火热也带动CGT CDMO的繁荣，产品未至，产能却先打满了。后者也被寄希望成为降低CGT产品成本的方式之一。然而，在过去的2023年，中国做CGT的CDMO过得普遍不太好。
连一些大企业都接不到订单了：某专注CGT的CDMO上市企业去年前三季度营收1.37亿元，同比下降36%。公司分析原因为：下游客户融资进度弱于预期，导致公司在市场业务拓展、项目交付等方面受到影响。基于同样的因素，另一家CDMO的CGT业务也未达年初预期，前三季度新签订单仅约0.58亿元。
而如今，尽管东南亚CAR-T产业方兴未艾，赫然成为一片新兴市场，但这对于中国的CDMO来说不见得是一个好消息。
同时，CAR-T的本土制造也预示着当地的制造产业链会越来越完整。这也意味着：未来会有更多的东南亚CAR-T CDMO企业，和中国抢夺来自西方的订单。
这几年，印度也在药物制造上对中国进行追赶：2023 年，印度 CDMO 行业的收入为 156 亿美元，而中国为 271 亿美元。然而，根据Mordor Intelligence预测，印度未来五年的行业收入增长率预计将达到11%，超过中国的9.6%，主要原因是与欧美生物技术公司签订的新合同暴增。
但目前印度的CDMO业务主要集中在技术水平较低的领域。符合欧美市场标准的CGT生产门槛较高，对其而言尚属新鲜。从去年开始，才开始有印度公司陆续宣布针对CAR-T的工厂建设计划：比如Aragen和Laurus Lab。
在生产成本不占优的情况下，未来的中国CGT CDMO想要活下去，只能在技术上比对手更近一步——为此，不仅是CDMO，整个产业都需要走得更快一些。
中国CAR-T的前路
对于嘉明来说，印度的CAR-T价格做得再低，也无法改变中国产业注定要走的前路。
在去年年末、今年年初左右，3万美元一针的NexCAR19就已经被国内业界知悉。在嘉明眼里，半年过去了，大家还是在既定方向上走着，并没有受到这一消息的影响。而方向无非两条：新靶点和通用型。
“今年我们接的订单很排他，连BCMA这样的靶点都觉得太老了，不做。”他说，“像传奇这样的产品都已经批到很前线的治疗了，你再去做同类型的能有多大意思？”
资本的态度也很坚决。
据动脉网不完全统计，CGT领域去年融资金额为61.34亿元，相比前年同比下滑42.8%。如此惨绩当然不能完全归咎于大环境，毕竟还有抗体药、核药两大赛道热度不降反升。主要的原因还在于：自体型血液瘤的市场空间，已经被挤满了。
因此，虽然CGT整体遇冷，但钱全部集中在新方向上：去年细胞治疗领域融资排名前20%的项目，基本上都涉及实体瘤或通用型。
像印度一样降低价格，固然有机会能被纳入医保；但对于胃口很大的资本来说，这样走的路依然不够宽阔。而且，大部分已经上市的CAR-T，基本上已经在成本控制上竭尽所能。据嘉明介绍，目前国内一家头部CAR-T企业，生产工艺已经可以达到一批次病毒供1000人使用的水平，人均病毒载体成本在5000元以内。基本上已经降无可降了。
在上游物料无法像印度一样走专利“捷径”的情况下，自体型CAR-T几乎没有可能完成价格上的质变。
未来中国的CAR-T，依然需要向全球产业的主流逻辑靠拢：只有非个性化生产，才是疗法普及的终极方向。目前的通用型CAR-T可以从一名健康供体中获得细胞，并用来治疗100名癌症患者，阻碍商业化的不是成本，而是疗效和持久性。因此，发现更能有效应答的靶点就成了重中之重。
同时，异体回输引发的排斥反应，也是中国及欧美等国的研究重点。为此，市面上已有多种尝试性的解决方法，比如亘喜生物采用双特异性CAR设计，一种CAR用于防御，避免CAR-T细胞被免疫排斥；另一种用于攻击肿瘤细胞。再比如科济药业通过消除TCE或HLA的表达，以避免T细胞的排异反应。
综上来看，对于目前中国的CAR-T企业而言，前路充满了希望和危险——只要能在通用型上做好安全性和疗效，基本上可以一劳永逸地解决商业化问题；但各疗法的竞争态势也很紧张，稍微一个怠惰，也许就会被其它的T细胞疗法超越。
诸多千头万绪在推着整个产业成长。中国的CAR-T,不应该被困在成本里。
来源：深蓝观
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南京正大天晴拿下首仿
4月15日NMPA官网发布最新药品获批信息，南京正大天晴制药的来特莫韦片获批，为国内首仿。默沙东的来特莫韦2023年全球销售超过6亿美元，南京正大天晴制药是该品种首家报产的国内药企。
来特莫韦是默沙东研发的抗病毒新药，用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒(CMV)血清学阳性的成人受者[R＋]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。原研的来特莫韦片在2021年获批进入中国市场，原研的来特莫韦注射液也在2022年获批进口，片剂和注射剂均在2022年进入国家医保谈判目录。
米内网数据显示，默沙东的来特莫韦在2019年的全球销售额已突破1.65亿美元，近几年保持快速增长态势，2023年全球销售额已超过了6亿美元，市场潜力不容小觑。
南京正大天晴制药在2022年首家提交了来特莫韦片和来特莫韦注射液的4类仿制上市申请，目前已拿下来特莫韦片的国内首仿，同时也是公司今年以来首个获批的新产品。
目前，南京正大天晴制药有15个新产品报产在审。磷酸芦可替尼片、来特莫韦注射液、氯苯唑酸葡胺软胶囊、达格列净二甲双胍缓释片、罗沙司他胶囊、哌柏西利片、复方维生素C聚乙二醇(3350)钠钾散目前暂无国产仿制药获批，南京正大天晴制药有望争夺这7个产品的国内首仿。
来源：米内网
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