“AI”和“创新药”这两大元素是过去几年全球产业发展的关键词。AI制药浪潮由AlphaFold掀起，经ChatGPT、大模型助涨，目前产业热度空前。伴随着技术升级、玩家阵容升级、资本支持力度升级，AI赋能创新药产业发展进入了历史性的机遇期。
近日，张江集团联合张江AI新药研发联盟、医药魔方组织了以“新革命、新动力、新机遇——AI技术智领创新药产业未来”为主题的闭门会。会议定向邀请了来自知名高校、代表性biotech、明星投资机构、老牌药企等机构的20余位学者及专家，围绕大模型技术赋能创新药研发的机遇与挑战、AI变革创新药研发的突破口、AI+新疗法（modality）的发展潜力等话题展开了深入讨论。
张江集团党委书记、董事长袁涛在活动致辞中表示：“AI技术已全方位渗透到各个领域当中，尤其是生命科学领域。经过30余年的发展，张江的生命科学技术已经发展到了一个新的高度，许多前沿赛道的研发机构云集于此。张江敏锐捕捉到AI技术与生命科学融合的趋势。2021年，张江AI新药研发联盟正式揭牌成立。经过3年多的发展，联盟已成为推进AI与医药跨界交叉融合、数据资源共享、技术迭代升级的重要纽带。AI技术推动创新药产业升级，离不开产业各方的共同努力和行业之间的跨界融合。未来，希望随着更多高质量生命科学数据的汇集，AI将推动生命科学及创新药产业大步向前。”
张江AI新药研发联盟联席主席单位、晶泰科技首席科学官张佩宇博士在致辞分享到：“目前，全球排名前二十的头部药企，都在利用AI来开展新药研发。AI作为一种新技术、新工具、新模式，为生物医药产业发展带来了新机遇、新动力、新变革。数据是AI制药发展的基石，通过智能机器人、自动化，可以不断产生湿实验数据，通过量子物理、计算化学，能够产生大量的干实验数据。以高质量的数据建立高质量的模型，将驱动生物医药产业高质量的发展。未来，AI的目标绝不只是‘降本加速’，同时也要能做first-in-class、best-in-class的药物研发。”
上海交通大学药学院教授、菲鹏数辉首席科学家马步勇在题为《AI赋能大分子药物研发的机遇与挑战》的报告中谈到，当前阶段，大模型很多，需要打通从通用模型（相当于蛋白质的序列）到垂直大模型（相当于蛋白质的结构），再到专用模型（相对于蛋白质的功能）的过程，科学家们也对此做了很多探索，如现有的预测新冠病毒进化的专用模型、预测淀粉样变性的专用模型、预测抗体-抗原识别的专用模型。未来生物大分子领域将会有少量通用模型和无数专用模型，来解决大分子药物研发过程中的各种问题。马步勇教授同时强调，分子模拟是AI药物研发的天然战友，AI注重大趋势呈现的统计关系和创新生成，分子模拟注重第一原理的精准和具体体系，宏观（AI）与微观 (分子模拟)的有机结合将更加高效推动AI药物的落地。
在《AI制药产业逆势而上：扬帆起航，智领医药未来》为主题的报告中，医药魔方投融资数据产品高级分析师史翔表示，近年来，全球一级市场AIDD（本文中指“AI+创新药”）领域融资情况整体呈上升趋势，AI赛道在海外受到资本青睐，占比不断增加，且AIDD交易活动日益频繁，众多MNC在该领域进行布局尝试。
国内来看，一方面，发达地区创新药领域AI企业集中（北京、江苏、上海、浙江、广东等），企业数量、融资事件数、融资金额断层领先其他省市；另一方面，科技巨头（百度、华为、腾讯等）凭借自身优势构建各类大模型，切入AI+医药领域。整体，国内AI+创新药赛道多方玩家涌入，寒冬下显示逆势而上的趋势。
变革创新药研发，AI力量不可忽视
在由红杉中国董事总经理顾翠萍主持的以《AI赋能药物研发：新浪潮下的新机遇》为主题的圆桌讨论中，百图生科开放平台总经理高亮表示，过去两年，国内大模型产业火热，事实上，目前最热门的基于自然语言（NLP）的大模型的壁垒“说高也不高，说低也不低”，“不高”的原因是NLP大模型的技术基本都是公开的，“不低”的原因是资金门槛很高。数据方面，拉开差距的是形成数据飞轮的公司，他们可以自己产生数据，如OpenAI，但使用公开数据的话，门槛也较低。
既然大模型的门槛不高，大家做的都相似，为什么还做这么多？高亮认为，一方面，对基于自然语言处理的大模型来说，目前的千模大战和之前团购时候的千团大战，智能音箱时代的千箱大战类似，资本都想在这个赛道分一杯羹，但是最关键的是性能和体验，未来会拉开差距；另一方面，对生命科学领域的大模型来说，和基于NLP的大模型可以使用公开互联网数据做训练不同，生命科学领域的大模型需要构建自己的干湿闭环的数据采集和验证的能力，有比较高的进入门槛，也需要持续不断的投入。整体来看，目前很多大模型都处在刚刚起步的阶段，大家都在探索自己的大模型在制药产业的哪一个方向、环节能发挥更好的作用。
不久前刚刚加盟由清华大学人工智能产业研究院（AIR）孵化出来的第一个大模型公司水木分子，出任联席首席科学家的李秀艳博士表示，目前药物研发已经进入了“四世同堂”的时代：从传统的药物设计，到CADD、AIDD，再到如水木分子的基于大模型的ChatDD。其中，多模态对话式大模型能够端到端全面助力医药研发，Chat DD可以在医药情报、翻译、专利FTO分析、临床方案撰写等多个细分领域发挥赋能作用。
李秀艳博士还强调，过去对AI是否助力了药物研发的一些评价是有失科学和公允的，当前AI助力的主要是药物研发的部分环节，但论成败的时候，就只看一个结局——AI推荐的分子是不是成功上市了，而大家都知道如果转化医学或临床方案没有设计好药物开发就会失败，这是典型的木桶效应：任何一个环节都不能有短板。随着技术取得重大进步，相信未来AI定能革命性地提高制药的效率。
从靶点的角度，AI目前已被用于已成药靶点、不可成药靶点、新发现靶点的新药研发，哪一类靶点更能展现AI技术的实力？昂胜医药副总裁林颖博士认为，这三种靶点都能发挥AI技术不同的优势，但对于AI来说最有挑战性的是不可成药的靶点。尽管其中一些靶蛋白的生物学机制及致病原因非常清晰，但利用传统手段并没有发现这些蛋白的静态结构中含有可成药的口袋，这就需要了解蛋白质的动态构象。之前通过实验科学或计算化学来发现口袋，是有些运气成分的，这恰好是AI可以赋能的方面，即通过AI设计一些系统性的方法，来寻找可靶向的隐匿动态结合口袋。
对于上述三种靶点，宇道生物创始人张健教授认为，针对已成药靶点、不可成药靶点、新发现靶点的AI药物开发，数据和风险是相互关联的：越不可成药、越新的靶点，数据越少，失败率越高；越成熟的靶点，数据越多，失败率也就越低。对于不可成药的靶点和新靶点，必须弄清相关的生物学，积累新的数据，AI技术才能有的放矢。以宇道生物为例，为攻克难成药靶点，公司一直在创造、积累蛋白动态变化中的变构位点（allosteric site）相关数据，并基于AI赋能的变构药物发现平台开发出了多款first-in-class和潜在best-in-class的项目。
除了靶点发现，分子设计，AI在临床阶段的赋能空间是行业关注的焦点。埃格林医药创始人、董事长杜涛博士谈到，数据显示，药物的分子发现在整个药物的成本链中占比不超过5%，超过80%的成本是临床。也就是说，药物研发最贵、最费钱的环节是临床。在2023年的DIA会议上，FDA两个部门的负责人公布，从2021年开始，美国每年与AI相关的临床试验实际上已经破百，2023年大概已经接近200个临床试验。此外，目前全球已有几十家布局AI临床的公司。这些数据表明，AI临床赛道正在高速发展。AI临床的应用非常广泛，包括适应症选择、临床终点优化、受试者的选择、老药的新适应症选择、联合用药的选择、安全性预测、临床监测、最佳临床基地确认和高效受试者入选等等。未来，AI将大大提高临床成功率，缩短临床时间，降低临床成本。
在该圆桌的互动提问环节，恒瑞医药分子信息部高级总监李勋博士分享了公司在AI方面的布局及应用探索。他说：“在借助AI等计算手段助力药物研发方面，恒瑞也有相应的布局和规划。过去两年，基于内部开发及一些外部合作，公司已经初步搭建了一个称为‘恒瑞-灵枢’的AIDD&CADD平台，可以支持靶点发现、小分子、大分子、细胞工程等研发场景。具体应用来说，以大分子为例，公司已经在抗原设计、生物药成药性预测、通过结构建模优化候选抗体等方面进行了AI技术的探索和应用。”
突破边界，AI+新疗法“百花齐放”
在由五源资本董事总经理井绪天主持的以《传统小分子、大分子之外，AI制药还能“做什么”？》为主题的圆桌讨论中，嘉宾们分享了AI在应用于基因编辑疗法、表观遗传编辑疗法、肿瘤疫苗、蛋白降解剂、RNA靶向小分子、递送技术、ADC等新modality开发方面目前取得的成果及总结的经验：
西湖大学生命科学学院研究员、西湖云谷智药科学创始人兼董事长马丽佳博士介绍说：“目前已批准上市的基因治疗都使用AAV作为递送载体。但是AAV递送仍存在一些挑战，包括肝脏高度聚集、肝外递送困难，导致高剂量用药和安全性问题。如何克服这一挑战？西湖云谷智药选择用高通量自产的高质量数据去训练AI，训练完的模型又会产生新的数据，新的数据又可以再次训练AI，结合湿实验验证，形成闭环。在AI辅助的工程改造下，目前取得的成果是，原先肝脏聚集性强的AAV，能够通过血脑屏障进入CNS，或者靶向全身骨骼肌、心脏等组织。有头对头数据显示，AI辅助设计的AAV载体与一些已上市药物及公开过临床数据的载体相比，显示出了明显的优势。此外，基因治疗中的payload设计、基因编辑工具开发，也可以借鉴类似思路，西湖云谷智药在这些方面也有布局。”
纽安津联合创始人、总经理莫凡博士谈到，肿瘤是由基因突变引起的，因此治疗肿瘤可能还是要回到“病因”，基于个性化的病因（突变），开展个性化的治疗。纽安津基于肿瘤最底层的科学机理，选择了肿瘤新生抗原疫苗这一创新赛道（通过对每个患者进行测序，预测优先可以作为治疗靶点的新生抗原，再设计成疫苗；新生抗原能被免疫系统识别，具有高度肿瘤特异性）。如何开发个性化的新生抗原疫苗，AI技术能够发挥至关重要的作用。具体来说，AI目前实现了两个方面的功能，一方面，预测每个肿瘤患者的肿瘤细胞所递呈的抗原；另一方面，将更多维度的信息（如基因组、转录组、蛋白质组）加入进来，以得到具有最优成药性的抗原，进而开发成疫苗。目前纽安津的个性化肿瘤新抗原疫苗已经在中美两国获批IND并开展注册I期临床试验。莫凡博士预测，从Moderna的开发进度及布局决心来看，“AI+制药”最快落地的产品可能就是个性化肿瘤疫苗。
标新生物董事长、CEO杨小宝博士表示，近几年MNC对分子胶领域进行了非常大的押注，其中一个重要的想突破的点是“提高分子胶对底物蛋白的选择性”。过去几年，标新生物在AI驱动分子胶发现方面做了一些探索（设计了一系列不同的分子胶骨架，以构建分子胶化合物库，然后结合表型筛选、蛋白质组学研究、分子动力学模拟，筛选出最匹配底物蛋白的分子胶），目前已有两条分子胶管线进入临床I期，其中GT919在临床前研究中显示蛋白降解选择性有了巨大的提高，I期临床研究也显示出显著的安全性优势。这些积极的结果表明，AI驱动的分子胶理性设计将会加速药物研发过程。
在溪砾科技副总裁刘阳博士看来，小分子靶向RNA是一个全新的赛道，虽然已有获批的重磅药物，但是依旧存在不少待解决的科学问题。RNA相比蛋白靶点动态性更强、核酸序列多样性更低，且相比靶向蛋白的小分子设计，已知RNA的三维结构和RNA结构预测都充满挑战，一定程度限制了经典的基于结构的药物设计的应用。因此，开发靶向RNA的小分子药物，在靶点选择和药物设计上充满挑战。溪砾科技将AI应用于靶向RNA的小分子发现，在独有数据集基础上，核心解决两大难题：一是如何更好地预测RNA靶点及功能；二是预测和评估小分子的活性和选择性。随着自有小分子化合物库数据的积累和模型的迭代应用，逐渐形成高壁垒的企业优势，通过进一步整合以晶泰科技为代表的合作方在分子设计和自动化合成上的优势，大大提高了靶向RNA的药物发现的速度和成功率。
深势科技生物医药事业群副总裁范梦奇表示，深势科技专注于AI for Science的底层能力，公司实际上已经与非常多全新modality的代表性公司建立了合作。基于Uni-Fold、Uni-Mol、Uni-RNA等模型，深势科技正在赋能行业伙伴探索下一代ADC、RNA靶向疗法等新modality的开发。在大健康领域，公司还涉足了医美、化妆品、兽药等。此外，值得一提的是，除生物医药外，深势科技在成立之初就同时布局了能源、材料等领域，建立了相关基础设施。公司期望运用AI for Science的科研新范式，赋能多领域的产业发展及变革。
剂泰医药联合创始人、COO王文首博士谈道：“递送技术是核酸药物和CGT疗法开发的关键，剂泰医药主要聚焦LNP这类递送载体。目前，行业对LNP载体提出了多个方面的需求，包括要能实现高效递送、免疫原性要低能持续给药，同时，靶向性要更强以提升安全性，因此，LNP的未来开发将有很大空间。在LNP开发方面，剂泰医药利用AI技术主要开展两方面的探索：1）可电离脂质的设计及优化：首先通过AI生成模型，生成一系列脂质、类脂质的结构（达成了约100万数量级），形成一个巨大的数据库，接下来通过基于AI的预测模型打分，再结合药化科学家的人工筛选，最终得到一两百种候选分子，然后将这些分子合成出来做体内和体外实验，得到的数据反馈给评分模型，形成迭代；2）LNP优化：LNP中除了可电离脂质还有其他组分，组分的选择及比例也会影响LNP最终的性质。从目前的结果看，AI技术在LNP的迭代开发方面已经显示出巨大的赋能价值。”
益杰立科联合创始人、CEO张宝弘博士表示，过去几年，技术的进步推动了新一代表观遗传调控疗法（即表观遗传编辑疗法）的开发。与传统的CRISPR-Cas工具不同，表观遗传编辑器可以精确编辑基因组特定位点的表观修饰而不改变DNA序列，有望大大提高治疗的安全性并拓宽至慢病等适应症。过去两年多，在益杰立科，AI对表观遗传编辑疗法的赋能主要体现在两个方面：1）sgRNA的设计：相比预测序列依赖的脱靶发生，避免序列非依赖的脱靶发生，设计精准sgRNA的难度很大，依靠人工根本无法完成，因此非常需要算法的支持；2）Cas蛋白的迭代：Cas蛋白的底层专利、技术壁垒都很高，因此非常需要有创新的思维，利用AI技术去寻找更多的可能性。相比于基于序列的预测，益杰立科正在探索基于结构的预测，且看到了发现新Cas蛋白的可能性。
德睿智药合伙人晋旭锐分享到：“作为一家AIDD研发企业，德睿智药主要聚焦AI+小分子领域，目前公司口服小分子GLP-1 受体激动剂项目MDR-001已进入临床IIa期研究阶段。基于大语言模型等技术，公司也正逐步将技术平台从小分子延展到不同的Modality，包括基于Molecule Dance以及Molecule Pro平台将研发领域扩展到分子胶、PROTAC、ADC等。同时公司也与多个合作方进行了更多AI技术的应用探索，包括近期发表的基于AI大语言模型的光响应分子生成技术框架UVGPT，验证将AI大语言模型应用于智能药物递送领域的可行性等。未来，公司也将继续探索AI在制药领域的创新应用，不断开拓AI用于药物研发的边界。”
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