2024年4月15—21日迎来了全国第30个肿瘤防治宣传周。今年宣传周主题是“综合施策 科学防癌”，肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，是人们最“耳熟能详”也是最“闻之色变”的癌种。目前，肺癌靶向药物的应用已超过20年，但非小细胞肺癌（NSCLC）中有一个罕见难治靶点二十年来都未被攻克——表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入（exon20ins）突变。EGFR exon20ins突变仅占NSCLC的2.1% - 2.3%，因其空间构型特殊，传统EGFR靶向药对该靶点基本无效，患者预后极差，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）不及常见EGFR敏感突变的一半，长期存在临床治疗空白。
去年，一项具有突破性的研究成果为EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者提供了新的治疗希望——由王孟昭教授作为主要研究者的舒沃替尼中国注册临床试验“悟空6”（WU-KONG6）研究成果发表在国际顶级期刊《柳叶刀·呼吸医学》（ The Lancet Respiratory Medicine ， IF ： 76.2 ）。正是基于此项研究的积极结果，中国原创新药舒沃替尼（商品名：舒沃哲 ® ）已在国内获批上市，成为 二/后线治疗 EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 患者的标准治疗手段。
近日，舒沃替尼再获美国FDA“突破性疗法认定”，用于一线治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC，成为了该治疗领域全球唯一全线获FDA认定的药物。此前，舒沃替尼针对该适应症的二/后线治疗已获中、美双“突破性疗法认定”，是肺癌领域首个获此殊荣的国创新药。舒沃替尼作为我国创新药的代表，研究水平达到国际领先水准，填补了EGFR exon20ins 这一公认“难成药”靶点多年的临床治疗空白。
填补空白，突破罕见难治靶点临床治疗瓶颈
在肺癌精准医学治疗时代，针对EGFR exon20ins突变型NSCLC一直处于临床空白，患者长期缺乏有效的标准治疗。EGFR exon20ins具有空间构型特殊、亚型繁多、异质性强、突变体构象与野生型EGFR相似等特点，导致药物难以结合，安全治疗窗窄，临床疗效和副作用难以平衡。因此，Exon20ins靶点成药极难，国内外多款针对EGFR exon20ins突变型NSCLC的新药研发纷纷折戟沉沙，以失败告终。
回溯“悟空6”（WU-KONG6）研究诞生之初，舒沃替尼正是针对这样的临床治疗难题，创新设计出了独特的柔性全新分子结构——苯胺基结构，可以有效抑制EGFR exon20ins突变，并且对野生型EGFR具有高选择性，突破了Exon20ins靶点“难成药”的魔咒。这项转化科学研究连同早期研究成果登上国际顶刊Cancer Discovery（影响因子：39.397），创造了该杂志自建刊以来肺癌领域首篇以中国研究者为第一作者发表肺癌转化及临床研究的纪录。
图1：舒沃替尼分子式及结构设计亮点
凭借源头创新和积极的早期临床数据，舒沃替尼成为肺癌领域首个获中美双“突破性疗法认定”的国创新药，进而获CDE优先审评资格在中国首发上市，填补了近20年来的临床治疗空白。近日，舒沃替尼一线治疗再获FDA认定，成为全球唯一全线获FDA“突破性疗法认定”治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的药物。
高效低毒，树立EGFR exon20ins突变治疗新标准
“悟空6”（WU-KONG6）研究结果提示，舒沃替尼高效低毒、全球同类最佳潜力凸显。针对二线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC，舒沃替尼单药治疗客观缓解率（ORR）为61%，远超海外产品埃万妥单抗（ORR 37%），是目前唯一将二线治疗EGFR exon20ins突变患者ORR提升至50%以上的新药，为真实世界任意治疗方案ORR的近4.4倍。此外，疾病控制率（DCR）为88%，超过90%的患者实现肿瘤靶病灶缩小；亚组分析显示，舒沃替尼的抗肿瘤疗效不受突变亚型和插入位置的影响，ORR均超过50%；整体耐受性良好，安全性与传统EGFR TKI药物相似，且大多数为1-2级不良反应，临床可管理且可恢复。
舒沃替尼从源头突破研发困境，填补临床治疗空白，全面提升该靶点治疗的疗效、安全性及便利性。作为国内首个获批“EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC”适应症的中国原研Ⅰ类新药，关键研究数据一经发布就获得了《2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2023版)》、《IV期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南(2023版)》等多个临床权威指南的推荐，用于治疗既往含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移NSCLC成人患者。
目前，舒沃替尼一项全球注册临床试验“悟空1 B部分”（WU-KONG1 PARTB）已完成全部患者入组，最新积极研究成果将以口头报告形式在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次亮相。另一项全球多中心III期临床研究“悟空28”（WU-KONG28）正在中国、欧美多个国家加速推进，研究结果将进一步验证舒沃替尼治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的临床获益。
研究者说
“悟空6”（WU-KONG6）研究凝聚了中国研究者对于EGFR exon20ins突变型NSCLC临床诊疗特点的深刻理解和智慧结晶，该研究成果首次发表于2022年欧洲肿瘤内科学大会（2022ESMO），并被2023年美国临床肿瘤学会年会（2023ASCO）遴选为大会口头报告，在国际肺癌领域引起了热烈讨论。研究全文在国际顶级期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF：76.2）上正式发表，进一步体现了舒沃替尼在EGFR exon20ins突变型NSCLC领域取得的研究成果获得了国际学术界的广泛认可。
舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变NSCLC患者的ORR高达61%，该研究数据是目前全球同类药物在该患者人群中的最佳ORR，充分展现了舒沃替尼“高效”的特点。舒沃替尼基于该研究数据在中国获批上市，填补了临床治疗空白、成为经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者标准治疗手段。与此同时，舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变NSCLC患者的国际注册研究——“悟空Ⅰ B部分”正在进行中，期待该研究数据的公布能为全球更多EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC提供治疗依据。
王孟昭 教授
北京协和医院呼吸与危重症医学科科室主任，教授，主任医师，博士研究生导师，肺癌中心负责人，多年从事肺癌的多学科综合治疗和支气管镜的诊断和治疗。兼任北京肿瘤防治研究会副会长，中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主任委员，中华医学会呼吸分会肺癌学组成员，老年肿瘤协会委员，中国医师协会肿瘤分会委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员。Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology主编 ，中国肺癌杂志编委，国际呼吸杂志编委，国际肿瘤杂志编委。
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