贞观十七年（643年），因齐王李佑起兵搞事情牵出太子李承乾和魏王李泰的夺嫡之争，李承乾怕李世民最终会因为自己的足疾而改立李泰为太子，而李世民的宠爱也让李泰生了自己可以做太子的心思，于是夺嫡之争就这么开始了。
李承乾原本想暗杀李泰，结果没有成功，后来又想着逼宫，结果还没有开始就因为李佑一案暴露了。
李世民不得不将李承乾废为庶人，李泰迫不及待想要被立为太子，李世民本来也答应了，但被大臣劝止。
经过再三考虑，李世民知道，如果让李泰做太子，李承乾和李治可能就保不住了，如果要保全三个嫡子，只能立宽厚仁慈的李治为太子。
而且还有一点就是，如果真的立李泰为太子，那就是做了一个错误的示范，让后人知道储位是可以谋得的，这不可取，因此只能立李治为太子。
于是643年四月初七，李世民下诏立晋王李治为太子，这件事算是得到了妥善的处置，至少结果是李世民满意的，但等到真的立了李治为太子，李世民另一层的隐忧又出现了。
李治这个长孙皇后生的最小的嫡子宽厚仁慈且极为孝顺，但在李世民看来过于仁弱，很可能护不住社稷江山。
这种想法一旦产生就折磨着李世民，他开始怀疑自己立李治为太子是不是错了。于是某一天李世民私下里对长孙无忌说：
“公劝我立雉权，雉奴懦，恐不能守社稷，奈何！吴王恪英果类我，我欲立之，何如？”（出自《资治通鉴·唐纪》）
这段话意思很简单：你劝我立稚奴为太子，但稚奴懦弱，恐怕守不住江山社稷，这可怎么办呢？吴王李恪英武果敢很像我，我想立他为太子，怎么样？
吴王李恪是李世民的第三子，因次子李宽早逝，李恪算是李世民最大的庶子，比李治大了9岁。
听李世民有了改立太子的想法，长孙无忌心里咯噔一声，立刻就坚定抗争，坚称不可，看着这样急迫的长孙无忌，李世民笑着问：“你是因为李恪不是你的外甥才认为不可以吗？”
这问题可谓一针见血，不管如何，一个是有血缘的亲外甥，一个是没有血缘关系的皇子，不用想都知道长孙无忌会做什么样的选择。
当然这肯定不能直接说出来，所以长孙无忌给出的原因自然和这个没有关系，他说：
“太子仁厚，真守文良主；储副至重，岂可数易？愿陛下熟思之。”（出自《资治通鉴·唐纪》）
长孙无忌在这里只提到了两点，一是李治这个太子仁厚，可以做守成之君，这也是最初李世民选择立李治为太子的原因，毕竟他就只有三个嫡子，嫡长子李承乾已经被废，李泰谋嫡也不能被立为太子，只剩下这个仁弱的李治。
当时的李世民并未想过庶子，毕竟当时遵循的是嫡长子继承制，有嫡子在，轮不到庶子，因此李治是李世民不得已的选择，也是最好的选择，李治被立为太子，群臣都没有异议。
长孙无忌提到的第二点就是立储是大事，不能轻易更改。李承乾之所以被废是因为他意图逼宫，不得不废，甚至按罪当诛，但李世民是出了名的爱嫡子女，他舍不得李承乾死，所以才保下了他的命。
纵观历史，易储很容易招乱，即便只是动这样的心思也会引乱，汉高祖刘邦当初就是想着易储，改立戚夫人所生的刘如意为太子，最后还是看到太子刘盈身边有连刘邦都请不出山的商山四皓辅佐，才最终没有易储。
尽管刘邦没有易储，但他一死，吕后还是让刘如意喝了毒酒，又把戚夫人弄成了人彘。自古以来，废嫡立庶，废长立幼都是大忌，必须慎之又慎。
李世民听了长孙无忌的话觉得很有道理于是就打消了易储的念头，李治的太子之位从此很稳当，一直到贞观二十三年（649年），李世民病逝，李治顺利继位，是为唐高宗。
或许是李世民向长孙无忌透露易储的想法让长孙无忌注意到了吴王李恪，也或许是李恪在李承乾死后成为李世民在世的年龄最大的一个儿子，是李唐宗室的重要成员，名望很高，得了长孙无忌的重点关注，总之永徽年间，位高权重的长孙无忌一直很忌惮李恪。
这种忌惮在永徽三年（652年）让长孙无忌找到了发泄口，这一年，李治的异母姐姐高阳公主做了一件大事。
高阳公主作为李世民的庶女很得李世民的宠爱，长大后嫁给了宰相房玄龄的次子房遗爱，后来房玄龄去世，高阳公主就撺掇房遗爱与房玄龄的长子房遗直争夺爵位和家产。
李世民生前压着这件事，责备了高阳公主，但高阳公主并没有打消这个念头，等到后来李治继位，高阳公主又继续搞事情。
李治没办法只能将房遗直和房遗爱都外放到边远之地做刺史，高阳公主为了达到最终目的不得不放大招，跑到李治面前说房遗直对自己无礼，而房遗直也被逼急了，说房遗爱和高阳公主：“罪盈恶稔，恐累臣私门。”
不管是高阳公主的话还是房遗直的话，都让李治很震惊，于是派长孙无忌去调查这件事，这一调查不要紧，长孙无忌发现三个驸马都尉（房遗爱、薛万彻和柴令武）在一起谋划着立荆王李元景为皇帝。
这可是大事，长孙无忌很兴奋，于是他又继续挖、继续查。，长孙无忌编织了一个很大的网，准备能网一个是一个，其中吴王李恪、蜀王李愔、江夏王李道宗等都被牵扯其中。
长孙无忌收网后，三个驸马都尉（房遗爱、薛万彻和柴令武）被处斩，荆王李元景、吴王李恪、高阳公主和巴陵公主被赐自尽，江夏王李道宗、蜀王李愔和驸马都尉执失思力被流放，等等。
李元景和李恪被赐自尽之前，李治还流着泪对大臣说：“荆王是朕的叔父，吴王是朕的兄长，可以让他们不死吗？”
兵部尚书崔敦礼站出来说不可以，李治也就下令赐死了他们，李恪临死的时候大骂：
“长孙无忌窃弄威权，构害良善，宗社有灵，当族灭不久！”
这场永徽年间乃至唐初最大的一桩案子就这样落下了帷幕，李唐宗室元气大伤，谁也没有想到，李恪竟然一语成谶。
仅仅6年后，长孙无忌就因为阻扰李治“废王立武”而惹恼了武则天。
显庆四年（659年），在武则天的授意下，许敬宗诬陷长孙无忌有反的苗头，李治查也没查，问也没问，就直接下令削了长孙无忌的官职，将他流放到黔州，儿子们则流放岭南。
等长孙无忌到了黔州，李治才下令让李勣和许敬宗等复查长孙无忌的案子，许敬宗让中书舍人袁公瑜到黔州审讯长孙无忌，袁公瑜一到黔州就逼着长孙无忌自缢。
等长孙无忌死后，李治下令籍没其家，近亲都流放岭南为奴。