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“今天，我带着过去很长一段时间以来最干净的健康证明出院，这一刻我期待了很多年。”出现水肿，不一定是肾脏病
撰文丨黄思宇
当地时间4月3日，美国麻省总医院在一份声明中宣布，全球首例基因编辑猪肾人类活体移植患者里克·斯莱曼（Rick Slayman）顺利出院。
两周前，斯莱曼在麻省总医院接受了全球首例基因编辑猪肾人类活体移植手术，这也是全球第3例猪器官人类活体移植手术。手术方案获得了美国FDA的“同情使用条款”批准，这一条款允许对患有危及生命疾病的患者，提供可能获益却未经批准的治疗方式。
62岁的斯莱曼长期患有肾病，从2010年就开始接受透析治疗。他加入麻省总医院移植项目长达11年，但一直没有等到合适的肾移植机会。2018年，他终于得以接受第1次肾移植手术。然而，2023年，斯莱曼的新肾脏也出现了衰竭，他被诊断为终末期肾病，重新开始接受透析治疗。透析并发症迫使他约两周就要住院一次，接受了30-40次手术清除血栓。
被诊断为终末期肾病后，斯莱曼的医生建议他尝试猪肾移植，并告诉他移植的猪肾“可以维持数年”。不过医生也告诉斯莱曼，异种移植存在许多未知因素。经历过多年疾病折磨的斯莱曼向医生表示，他“不想再这样下去”，愿意接受猪肾移植。
当地时间3月16日，斯莱曼在麻省总医院接受了猪肾移植手术。经过4个小时的努力，医生们成功将猪肾接入斯莱曼的血管，猪肾立刻变成粉红色并开始产生尿液。“这是我见过最美丽的肾脏，当时手术室中的15名移植团队成员爆发出热烈掌声。”主刀医生Tatsuo Kawai博士在术后的新闻发布会上表示，“我们希望这种新的移植方法，能够给全球数百万肾衰竭患者带来新生。”
医生团队取出用于移植的猪肾
移植手术前，斯莱曼的肌酐水平接近10mg/dL，但手术4天后降至2.4mg/dL，意味着他的肾功能得到改善。Tatsuo Kawai博士表示，希望这一指标可以降至1.5mg/dL，接近正常范围。
在麻省总医院发布的出院声明中，斯莱曼说道：“今天，我带着过去很长一段时间以来最干净的健康证明出院，这一刻我期待了很多年。如今，这一刻梦想成真，是我一生中最幸福的时刻之一……多年来，透析影响了我的生活质量，能够重新与家人、朋友和我爱的人们在一起，我感到非常激动。”
斯莱曼（左三）出院前与手术团队合影
术后仍将定期检测病原体
斯莱曼接受本次手术之前，研究团队收集并冷冻了斯莱曼及其家人和手术医生的血液样本。如果斯莱曼出现感染，研究团队将通过血液样本确认感染是否来自于这些人。出院后，斯莱曼也将定期接受病原体检测，如果出现症状，他的家人和手术医生也将接受检测。
在斯莱曼的手术之前，科学家已经两次完成猪器官人类活体移植手术——2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心（UMMC）的医生团队完成了全球首例猪器官人类活体移植手术，将一颗经过基因编辑的猪心移植到一名57岁的终末期心衰患者体内；2023年9月20日，同样是在UMMC，医生们为一名58岁的患者完成了全球第2例基因编辑猪心人类活体移植手术。
首例患者在手术后存活了2个多月。经过1年的调查分析，研究团队在《柳叶刀》上发布报告称，死因可能是患者移植前健康状况不佳，术后抗排异治疗强度较低，导致更加强烈的排异反应，以及注射免疫球蛋白对患者心肌细胞造成损害。
研究团队还发现，患者死亡时心脏重量增大了1倍，心脏中也出现了纤维化组织，并伴有红细胞外渗现象。他们在移植的猪心内发现了猪巨细胞病毒，认为这可能也是患者术后心脏重量增大并死亡的因素之一。在发布于《新英格兰医学杂志》的报告中，研究团队表示，还在患者肺部发现了人类疱疹病毒，这种病毒会和猪巨细胞病毒发生交叉反应，且与移植后排异反应有关。
第2例手术前，UMMC的研究团队向美国FDA提交了超过300页的审查资料，表示已从第1例患者身上汲取了足够的经验。他们找到了更好的检测方法，术前密切筛查供体猪心脏是否出现感染病毒等病原体的症状。同时调整用药，对受试者使用传统抗排异反应药物。此外，他们还引入一种新的实验性抗体疗法，以进一步抑制他的免疫系统，降低排异反应风险。
然而，第2例患者在手术6周后死亡。UMMC在一份声明中表示，将对患者死因进行进一步分析。有业内人士表示，这次失败的原因或许是研究团队所提到的“新的实验性抗体疗法”中的新药并没有起到预想的免疫抑制作用。
患者出院意味着什么？
斯莱曼出院后，eGenesis公司创始人之一杨璐菡博士表示，这次成功表明，至少在短期内，经过基因编辑用于人体移植的猪器官是安全的，能够发挥预期的功能。她还表示，希望最新的结果可以推动美国FDA批准大规模临床试验，异种移植可以为患者及其家人带来希望和生机。
eGenesis公司的分子生物学家Wenning Qin博士表示，eGenesis公司正在与美国FDA讨论开展猪肾移植与儿童心脏移植的临床试验，以及将猪肝用于人体外使用的临床试验。
移植给斯莱曼的猪肾正是由eGenesis公司捐赠的。这颗猪肾共接受了69次基因编辑，包括去除对人体有害、可能被当作异物受到人体免疫系统攻击的猪基因，以及加入某些人类基因，以提高猪肾在人体中的兼容性。
根据美国监管机构的相关标准，正式获批临床试验，需要至少在连续6例的动物实验中，4例存活时间达半年或1年以上。今年3月，成都中科奥格生物创始人潘登科告诉“医学界”，根据最新披露的信息，至少有2个达标的美国科研团队或将于今年进行申报，有望在明年年底前正式获批开展临床试验。
2022年4月，在国家卫生健康委指导下，中国器官移植发展基金会发布《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》，明确对于异种器官移植，应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度，科学评价研究进展、清醒认知相关风险。中国人体器官捐献与移植委员会主任委员黄洁夫曾对《经济参考报》表示，作为医学实验探索，异种移植研究有其必要性，但从实验到真正意义的临床，异种移植研究还有很长的路要走。
黄洁夫介绍，异种移植后几周、几月甚至几年内都有可能发生迟发性排异反应，目前对这些类型的免疫排斥机制还是未知。此外，基因改造工程并非只是敲掉靶点基因就代表完全能抗排异了，还需配合一定的免疫方案，确保异种移植成功。
他还指出，跨物种移植生物安全风险存重大隐患。“异种移植还要面对跨物种的病毒感染风险，若盲目开展异种移植临床试验，可能会造成动物身上的未知病毒与病原微生物在人类传播的灾难性后果。”
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本文来源：医学界
责任编辑：四四
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