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血钙“居高不下”的真相竟是……
作者丨先飞
病例简介
54岁女性患者，因乏力、纳差3月前来就诊。患者最初出现乏力、纳差和体重下降的症状为2019年3月，当时并未予以重视。2个月后就诊于当地医院，B超检查下发现了甲状腺右叶占位腺瘤，OGTT试验提示糖耐量受损，同时还有高血钙、低血磷的情况，因当地医院并未明确治疗，患者遂来湘雅二医院就诊。
转诊后医院复查发现：血钙3.29mmol/L ↑，磷0.65mmol/L ↓，肌酐正常；甲状旁腺激素（PTH）：35.76pmol/L ↑，25OHD 35nmol/L ↓（PTH参考值：1.6-6.9pmol/L，1pmol = 9.52pg/ml）。
患者于20余年前行左牙龈纤维瘤切除术，2015年行子宫肌瘤剔除术，双肾多发结石，无家族史。四测正常，血压：129/87mmHg，甲状腺无肿大。
盘根错节——持续升高的血钙
会是假性高钙血症吗？经过医生的多次检查，发现患者血钙明确升高，因此可以确诊为高钙血症。在血钙升高的同时，患者的PTH也上升，因此可以判断其为PTH依赖性高钙血症。再继续排查，患者的肾功能一直没问题，因此三发性甲旁亢可以排除；其尿钙清除率 （6.25%） ＞0.02，无家族史，无锂盐使用史，可以排除家族性低尿钙性高钙血症和锂盐引起的高钙血症。最终，考虑患者为原发性甲旁亢引起的PTH依赖性高钙血症。
进行完定性诊断后，咱们再来进行定位诊断，常见检查有甲状旁腺彩超、CT/MR及核素显像。
甲状旁腺彩超：
左侧叶下极 甲状旁腺区，可见一大小约9mm×5mm等回声结节，边界清，形态规则。
右侧叶下极 甲状旁腺区，可见一大小约25mm×25mm以低回声为主的混合回声结节，边界清，形态规则。
双侧甲状旁腺区结节声像，考虑腺瘤可能。
CT甲状旁腺平扫加三维成像（见图1）：
右侧甲状腺下缘可见类圆形肿块，约21mm×25mm，CT值约38-52HU，边界清楚。考虑甲状旁腺瘤可能大。
左侧甲状腺可见多发小结节状低密度灶。
图1
甲状旁腺MIBI显像（见图2）：
甲状腺右叶中极放射性异常浓聚，延迟相右叶浓聚灶存在。
诊断提示：右侧甲状旁腺瘤可能。
图2
三个检查均提示甲状旁腺瘤可能，定性定位诊断都做完了，那该名患者有没有原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的手术指征呢？咱们一起根据2014年的《原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南》来看看：
1、有症状的PHPT的患者 √ （患者有明显的纳差、乏力和体重下降） ；
2、无症状的PHPT的患者合并以下任一情况：
a.高钙血症，血钙高于正常上限0.25mmol/L √；
b.肾脏损害，肌酐清除率低于 60mL/min （双肾结石，钙盐沉积） ；
c.任何部位骨密度值低于峰量2.5个标准差 （T 值＜-2.5） 和 /或出现脆性骨折 √（骨代谢：β-CTX、TP1NP ↑，-BMD：T值＜-2.5）；
d.年龄小于 50 岁；
e.患者不能接受常规随访。
3、无手术禁忌证，定位明确者 √。
不难看出，患者有明确的手术指征。故医生在将患者收治入院后予以补液利尿、降钙素、伊班磷酸钠降钙、护胃等对症治疗，血钙下降至正常。随后进行腔镜下手术发现：甲状腺右侧叶，2个肿块。
1、甲状腺右侧叶，下极明显肿大，大小约2.5cm×2.5cm，质中，表面凹凸不平，部分呈囊性变。
2、甲状腺右侧叶，下极后方可见一1cm*1cm大小肿块，质软，边界清晰，包膜完整。
3、甲状腺左侧叶，未见明显异常。
并在腔镜下行甲状腺右侧叶全切+右侧甲状旁腺腺瘤切除术+第六组淋巴结活检。
快速病理结果显示：神经内分泌肿瘤，倾向甲状旁腺腺瘤。送检第六组淋巴结未见转移。
表1
在手术的过程中，也进行了动态PTH的检测 （表1） ，发现术后PTH下降小于50%，且术后2天血钙再次上升为2.8 -3.1mmol/L。
术后PTH下降并不明显，且血钙再次上升，手术似乎并未解决患者的问题……
3个问题，真相逐渐浮现……
Q1
为什么术后血PTH无明显下降？
▎难道是还有残存的颈部病灶？还是说存在甲状旁腺的异位呢？医生遂进一步做了检查来排除。
复查甲状旁腺及纵膈CT：
1. 甲状腺右侧叶缺如，原其下方肿块已切除。
2. 甲状腺左侧叶多发小结节。
甲状旁腺显像：未见甲状旁腺亢进病灶影像。
也就是说，手术已经切除了原有的病灶，且并未发现新的病灶，上述怀疑的两种情况可以被排除了。
有没有可能是多发性内分泌腺瘤病（MEN1， 2A， 4）呢？但从症状上来看，患者并没有相应的病史，也没有肿瘤的家族史。从检查来看，甲功、性激素、ACTH/皮质醇、IGF-1 （-） ， 胃泌素 （-） ；降钙素、血压正常，24h尿VMA阴性。因此，这个怀疑也被否定了。
▎难道是甲状旁腺癌并转移？再进行CT纵隔平扫加增强发现患者双肺多发椭圆形结节影，病灶有三处 （见图3-5） 。
图3：右肺上叶尖段
图4：右肺中叶内段
图5：左肺下叶内基底段
其中，在右肺中叶内段中发现结节影直径约10.5mm，平扫CT值约15HU，增强后可见强化CT 值约28HU，建议活检。
行经皮肺穿刺活检术（右肺中叶）显示：
小圆形肿瘤细胞呈巢片状排列， 瘤细胞胞浆丰富；
免疫组化提示符合转移性分化好的甲状旁腺腺癌。
此时，基本可以断定其血钙上升，PTH没下降的原因为右侧甲状旁腺癌并甲状腺转移。之后病理活检结果也出来了。
普通石蜡切片 （图6） 显示：
1. （右甲状腺后方肿块） 组织1粒，绿豆大。镜下为甲状旁腺。
2. （右侧甲状腺）镜下纤维内有神经内分泌肿瘤浸润，免疫组化：TTF-1 （+） ，CK19 （+） ，PTH （+） ，TG （-） ，Syn （-） ，CgA （-） ，CD56 （-） ，Ki-67 （15%+） ，CT （-） ，符合甲状旁腺源性肿瘤，有出血，未见周围组织的侵犯，未见神经侵犯。神经内分泌恶性肿瘤可呈细胞良性但伴有转移。
图6
因此，医生继续完善PET-CT （图7） 来检查该患者身体是否有其他转移。
甲状腺右叶及颊部呈术后改变，局部未见异常放射性浓聚影及异常密度肿块影。
右肺中叶胸膜下结节影，PET与相应部位见异常放射性浓聚影，符合肺转移瘤。
建议：手术切除甲状旁腺癌肺转移灶。
图7
然后在进行完右肺中叶部分切除术后，患者的血钙仍然一直高于正常值，且逐渐升高，多＜3mmol/L，PTH：454.1pg/ml ↑ 。术后1年后（2020年-2021年1月），血钙持续升高＞3mmol/L。后续血钙和PTH水平如下：
2020-04-08 血钙 3.01mmol/L，PTH：531pg/ml；
2020-11-05 血钙 3.10mmol/L， PTH 45.69pmol/L；
2021-01-05 血钙 3.52mmol/L， PTH 90.28pmol/L。
到了2021年5月，患者左下肢、臀部疼痛6月，坐位加重；血钙 3.8mmol/l、PTH 723.20pg/ml↑ ；甲状旁腺彩超/MIBI/CT呈术后改变，未见新发病灶；PET-CT颈部及残余甲状旁腺未见亢进病灶。
问题来了，患者的病灶究竟在哪里？患者的血钙为什么还在持续升高呢？
Q2
第二次手术后，高血钙的病因是？复发性 vs 持续性PHPT
如果患者的血钙在术后6个月是正常的，在6个月后才有新出现的升高，则为复发性PHPT。如果患者的血钙一直是持续升高，则为持续性升高，则为持续性PHPT。不难看出，该患者为持续性PHPT。难道还有未发现的转移灶？
Q3
如何进一步寻找责任病灶？
甲状旁腺癌的转移多发生于颈部淋巴结、肺和肝脏。医生遂给患者进行了CT的复查，发现相较两年前，患者左上肺尖后段结节较前增大，左肺下叶内基底段结节也较前增大。
图8
可以推断，肺部的其他结节有变大的情况。PET-CT （图9） 结果证实了这一猜想：
1、左肺上叶尖后段、下叶内基底段结节灶，伴糖代谢异常增高，另日伴18F-oct显像异常代谢稍增高，考虑恶性肿瘤。
2、右侧甲状腺缺如，术区周围未见明显异常。
患者第二次手术后血钙和PTH都没有下降的原因应该是肺部的结节病灶并未完全切除，当时的PET-CT也未有明显提示。
图9
于是，2021年6月患者进行了第三次手术。将左上肺肺叶及左下肺肺段进行了切除和肺修补+胸腔粘连烙断术。可喜的是，此次术中的PTH就已恢复正常 （表2） ，术后血钙持续正常。
表2
肺切除术后普通石蜡切片如下图：
图10
1. （左上肺结节） 切面见一大小0.8cm×0.7cm×0.5cm的结节。结合病史及免疫组化符合转移性分化好的甲状旁腺腺癌，肺组织切缘未见癌。
2. （左下肺基底段肿块） 切面见一大小2.8cm×2cm×1.8cm的结节，灰白质稍硬，紧邻胸膜。结合病史及免疫组化符合转移性分化好的甲状旁腺腺癌，肺组织切缘未见癌。
免疫组化：PTH（+），CK（+），TTF-1（-），CD56（灶+），Syn（-），CgA（-），TG（-），S100（-），EMA（+），P53（-），Ki67（10%+），Vim（-）。
一周后，患者出院。
总结
甲 状旁腺癌早期临床提示：高钙>3mmol/L，PTH>正常上限的3倍；颈部3cm以上肿块；
遗传倾向：年轻、累积多个甲状旁腺腺体，具有甲旁亢综合征的肿瘤史、甲旁亢或甲旁亢综合征家族史；
甲状旁腺癌首选手术切除，对放疗、化疗均不敏感。首次手术应完整切除病灶，并切除同侧甲状腺腺叶及峡部；
甲状旁腺癌容易复发，患者往往需要多次手术，需终生随访；
对复发或转移性病灶，可通过手术或介入等多种手段，减轻肿瘤负荷。
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本文来源：医学界内分泌频道
责任编辑：四四
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