在医学领域，肝癌一直是备受关注的热点话题之一。而在肝癌治疗中，介入治疗作为一项重要的技术手段，正日益展现出其巨大的潜力和临床价值。今天，我们有幸邀请到了肝癌治疗领域的权威专家——徐健教授，就介入治疗在肝癌领域的发展、临床价值以及相关最新研究成果进行深入探讨。
Q1：介入治疗地位举足轻重，以介入为基础的综合治疗浪潮势不可挡，请您谈一下介入治疗在肝癌领域的发展及其临床价值。
原发性肝癌的介入治疗属于微创手术，始于 20 世纪 70 年代，是指在影像指导下进行疾病诊治的一项技术，包括经导管动脉栓塞术、经导管肝动脉化疗栓塞术、肝动脉置管灌注化疗术、热消融、冷消融、局部放射治疗以及碘 125 植入等。经过 40 余年的发展，以TACE为代表的经血管介入治疗目前在肝癌治疗中应用广泛。
一项中国肝癌特征和治疗分析的调研结果显示，我国肝癌患者接受的治疗当中，介入治疗占比61.9%。在肝癌治疗的指南推荐中，介入治疗是横跨中国肝癌分期 Ia-IIIb期肝癌的治疗推荐。可用于肝癌治疗的多个场景，如外科手术前的降期转化治疗、术后预防复发的辅助治疗等。从国内肝癌的诊疗情况来看，除了不到 30% 的早期肝癌可仅依靠手术之外，大多数中国肝癌患者需要依靠 MDT 为主的综合治疗。
对于分期较早且有高危复发风险的患者，需要接受术后辅助治疗。肝癌术后辅助治疗共识和越来越多的证据表明，介入联合靶免治疗可能降低术后复发率，延长复发时间，进而增加患者的生存时间。
无论是从指南推荐亦或是临床实践的角度，均可发现介入治疗在肝癌综合治疗中具有举足轻重的地位。目前介入技术和治疗模式也在不断地发展更新，以提高疗效和改善安全性，并贯穿于肝癌早期治疗、中晚期转化和晚期治疗的全程管理。
Q2：2023年，由中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会执笔的《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》正式发布，请您介绍一下该指南的特点。
中国医师协会介入医师分会于2018年颁布了《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南》，并于2021年进行更新，对规范我国TACE治疗临床实践发挥了重要作用。随着TACE治疗理念的更新、技术的进步及符合循证医学原则的高级别新证据的出现，中国医师协会介入医师分会对指南再次进行了修订和更新。
本指南 2023 版采用更加合适的证据评价和意见推荐系统，还添加了以下内容：特殊情况下的TACE治疗、TACE在HCC多学科诊疗和全程管理中的重要价值、TACE质控、TACE需关注的热点和发展方向等。本指南以最新循证医学证据为基础，结合我国临床实践，旨在进一步规范HCC的TACE治疗。
关于TACE技术更新的要点主要包括：肝癌TACE适应症和禁忌症方面，绝对禁忌症增加“化疗药物或其他药物引起的外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L且不能纠正”；TACE基本原则中增加强调精细TACE，并更新“如经过3次规范化、精细化TACE治疗后，靶病灶仍处于疾病进展，则推荐更换TACE方法或联合其他局部或系统抗肿瘤治疗”。
TACE联合治疗方面，《指南》主要更新内容集中在TACE联合靶向和免疫治疗，推荐中晚期肝癌可采取TACE联合靶向和(或)免疫治疗。相比2021版，2023版增加了ORIENT‑32、HIMALAYA等研究，提示与单纯索拉非尼对照，PD‑1/PD‑L1抑制剂+贝伐珠单抗(类似物)或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的联合以及双免疫治疗晚期肝癌具有较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
Q3:肝癌患者多有不同程度血小板减少，这会增加介入治疗的风险吗？对于合并血小板减少症的肝癌患者，在介入治疗过程中，有哪些需要特别注意的问题？
血小板减少症是慢性肝病患者临床常见的并发症，尤其是肝硬化患者，其发生率可高达76%~84%。肝癌患者多有不同程度的肝硬化，而肝硬化会使肝脏TPO合成减少，从而导致血小板生成减少。肝硬化还可引起门脉高压、脾脏肿大、脾功能亢进，增加血小板在脾脏内的破坏。
另外血管性血友病因子裂解酶水平降低，免疫介导的血小板破坏也会导致血小板破坏增加。在上述因素的共同作用下，肝癌患者就会出现不同程度的血小板降低。
对于肝癌合并血小板降低的患者，如果开展介入治疗，我们需要对围手术期的出血情况进行关注。因此，肝癌患者在进行介入治疗之前，我们需要重点关注血小板这一指标。既往有研究发现，血小板<75×109/L的慢性肝病患者，行侵入性操作/手术的出血发生率高达31%，血小板计数<50×109/L会使肝癌术后出血风险增加8.78倍。一项纳入874例需要进行侵入性操作肝硬化患者的研究发现，严重血小板（血小板≤ 50×109/L）减少症患者大出血事件发生率更高，血小板≤50×109/L是大出血的独立风险因素。
2022版《原发性肝癌诊疗指南》、2023版《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》、2023版《原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识》均提出，血小板计数＜50×109/L是介入微创操作的相对禁忌，把血小板计数＜50×109/L作为介入治疗的相对禁忌证。在临床实践中，对于经血管介入治疗要求血小板计数≥ 50×109/L，因为血小板计数减少容易引起血管穿刺点出血。此外，研究发现，肝癌靶向治疗中出血的发生率为7-23%，血小板减少也是免疫检查点抑制剂常见的血液系统不良事件28%，冷冻消融会引起血小板的大量的消耗，因此介入治疗联合靶免、非血管性介入治疗要求血小板计数更高，以充分保障患者有效止血。
Q4:血小板数量的达标是肝癌介入治疗安全性的重要保障，目前有哪些手段可以提高肝癌患者的血小板数量？
目前提高肝癌患者血小板的主要干预措施有以下三方面：一是非药物手段解决脾功能亢进的问题，主要方法包括：脾切除、脾栓塞、射频消融等。这些方法都是有创性操作，均存在出血、感染等并发症风险。二是血小板输注，血小板输注对血小板计数的提升是短暂的，并伴诸多潜在风险，如输注无效、感染风险、溶血或非溶血性发热、过敏等，此外还面临临床供应紧缺的问题。三是促进血小板生成的药物治疗，主要包括重组血小板生成素、新一代TPO受体激动剂（TPO-RA）如阿伐曲泊帕等。
与其他方式相比，药物治疗是最简便的提升血小板手段，目前关于围手术期提升血小板计数的药物相关研究并不多，循证证据较多的是TPO-RA，其中阿伐曲泊帕已被中国国家药品监督管理局批准用于择期行诊断性操作或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者的升血小板药物，其全球多中心III期临床研究所入组的患者群体均为择期行侵入性操作的慢性肝病患者，结果显示阿伐曲泊帕可显著减少慢性肝病相关血小板减少患者行侵入性操作时血小板输注率和出血发生的风险，且与安慰剂组相比，阿伐曲泊帕并未增加安全性问题。因此在术前使用阿伐曲泊帕，可保障患者血小板计数达到手术操作阈值，确保手术正常进行并减少出血风险，为肝癌患者围手术期血小板的全程管理提供有力支持。
通常阿伐曲泊帕在给药后4天血小板开始升高，10～13天达到峰值，因此建议在行有创性检查或手术前10～13天开始服用阿伐曲泊帕，根据血小板计数选择剂量为每天40 mg或60 mg，连续5天，并在末次给药后的5～8天内接受手术，确保患者平稳度过手术期。
徐健
博士、副主任医师、硕士生导师
空军军医大学西京医院介入手术中心主任
放射科副主任
中国医师协会介入医师分会常委
中华医学会放射学分会介入学组青年委员
中国医师协会放射医师分会微创治疗学组委员
陕西省医学会介入放射学分会副主委
陕西省抗癌协会肿瘤介入诊疗分会
副主委、青委会主委
《实用放射学杂志》常务编委
《中国医学影像学杂志》编委
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
编辑 | 朱慧雅