这项研究确实凸显了药物重新利用的潜在新途径。
撰文 |黄思宇
西地那非，俗称“伟哥”。最新研究表明，它不仅可以唤起疲软的阴茎，还有望唤醒尘封的记忆。
3月1日，《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）在线发表论文称，西地那非可以将患阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，下称“AD”）的风险降低30%-54%，是一种“潜在的、可重新利用的AD药物”。
中国有约1000万AD患者，数量居全球之首。在人口老龄化加剧与AD年轻化趋势共存的当下，我们能否期待“伟哥”成为AD新的解药？
“伟哥”何以预防AD？
这篇基于真实世界数据的研究，对来自两个独立患者数据库的数百万条医疗保险理赔信息进行分析，发现与未服用西地那非的人群相比，服用西地那非的人群AD诊断率降低了30%-54%。
研究还发现，使用西地那非治疗的神经元表达了与细胞生长有关的基因，改善了大脑功能，并减少其他与AD有关的神经退行性疾病发生。
该研究通讯作者之一是美国克利夫兰医学中心基因组中心主任程飞雄，他的实验室专注于AD及相关痴呆的研究。早在2021年12月，程飞雄等人就在《自然-衰老》（Nature Aging）上发表研究指出，对700多万患者数据的大规模分析发现，服用西地那非与患AD的风险降低69%显著相关。
“伟哥”何以预防AD？在这项最新研究中，科学家发现西地那非降低了大脑中tau蛋白的水平。tau蛋白是一种神经毒性物质，它在大脑中的积累被认为是AD的病因之一。
西地那非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5Is）。此前有动物实验表明，PDE5Is可以改善突触功能和记忆力缺陷。还有研究指出，PDE5Is可以促进脑部血管舒张，增强脑组织的灌注和代谢。这些都是PDE5Is降低AD风险的潜在机制。目前，美国FDA已批准三种PDE5Is：西地那非、他达拉非和伐地那非。
今年2月7日，《神经病学》（Neurology）杂志也发表一项队列研究，通过对25万名以上男性的分析发现，与不使用PDE5Is相比，使用PDE5Is可以将患AD风险降低18%。
但值得注意的是，并非所有PDE5Is都有效。这项研究的亚组分析发现，服用西地那非的患者AD风险降低，但没有证据表明服用他达拉非和伐地那非的患者AD风险降低。
“伟哥”，AD最佳候选药物？
2021年12月在《自然-衰老》上发表研究后，程飞雄在一份声明中表示，西地那非在临床前模型中被证实可以显著改善认知和记忆，因此被认为是AD的“最佳候选药物”。
他还指出，研究发现西地那非可以降低冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病患者患AD的可能性，这些都是与患AD风险显著相关的并发症。当然，西地那非也可以降低没有上述疾病的人群患AD的风险。
AD是最常见的与年龄相关的痴呆症，影响全球数亿人。目前，我国约有1000万AD患者，数量居全球之首，随着人口老龄化进程加快，中国AD患者数量可能持续增加。2023年9月发布的《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》还指出，AD在我国已呈现出年轻化趋势。
值得注意的是，AD不仅表现为记忆力减退，也是一种致死性疾病。《神经病学》杂志上的一项研究指出，从确诊AD到死亡的中位数时间仅为3.8年。AD患者的常见死因包括肺炎、心脏病、中风、营养不良等。
然而，AD是全球药物研发失败率最高（99.6%）的领域。美国药品研究与制造商协会发布的报告指出，1998年-2017年，全球有146个AD药物在临床研发中遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。迄今为止，临床上都还没有能够治愈或阻止AD进展的药物。
对于上述今年2月7日发表于《神经病学》杂志的研究，研究作者、来自伦敦大学学院的Ruth Braue博士表示，这项研究“很有趣”，“增加了潜在的关联性”，未来有望对临床使用和公共卫生政策产生影响。但是，仍没有证据表明PDE5Is能够治疗AD。她强调，在推荐PDE5Is用于降低AD风险之前，还需要对研究结果进行验证，尤其是在广泛的、涵盖女性和无勃起功能障碍男性的人群中进行验证。
阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）科学项目主任Ozama Ismail博士也表示，这是一项“非常初级的发现”，人们不应该使用非处方PDE5Is预防AD或其他痴呆症。在开始或改变药物治疗之前，请务必咨询医生。
但Ozama Ismail博士补充说，这项研究确实凸显了药物重新利用的潜在新途径。“不过，在考虑将现有药物重新用于AD治疗时，要进行更长期的研究，并且研究要在能够反映AD患者多样性的老年群体中进行。”
参考资料：
[1]https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad231391
[2]https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z
[3]https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000209131
[4]https://academic.oup.com/braincomms/article/4/5/fcac247/6731685?login=false
[5]https://www.medscape.com/s/viewarticle/964389
[6]https://www.medscape.com/viewarticle/more-data-show-erectile-dysfunction-meds-may-affect-2024a10002q3
[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10520293/
[8]https://stanfordhealthcare.org/medical-conditions/brain-and-nerves/alzheimers-disease/treatments/medications.html
[9]伟哥可治疗老年痴呆？为何146个药物全部失败无一特效药？-CC情报局
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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