作者：seacat
间质性肺病（ILD）是EGFR-TKI罕见但又较危险的不良反应，其中奥希替尼治疗ILD发病率约4%。对于EGFR-TKI治疗后发生ILD通常先停止TKI治疗，等ILD恢复后可谨慎评估后再次接受EGFR-TKI治疗。
一项香港的回顾性研究显示，奥希替尼治疗后出现有症状ILD，恢复后进行奥希替尼再挑战，ILD复发率达63%，而换用厄洛替尼的患者ILD复发率为11%，提示奥希替尼导致有症状的ILD，恢复后不适合再次使用奥希替尼，而应更换其他EGFR-TKI。
ILD，罕见但危险的不良反应
EGFR-TKI相关性ILD的发生率在不同研究中有所差异，在0%~5.3%，死亡率在0%~0.9%，总体来说发生率较低。不过由于EGFR-TKI所致ILD的主要临床症状为咳嗽、胸闷、呼吸困难等，与普通肺部感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等相似，容易误诊，所以EGFR-TKI治疗期间出现上述症状需要警惕。
EGFR-TKI相关性ILD的危险因素包括以下几点：
- 男性；
- 近期有放、化疗史；
- 吸烟史；
- 年龄≥55岁；
- 体力状态（PS）评分＞2分；
- 有ILD病史；肺气肿或COPD史等。
如果患者有上述危险因素，出现EGFR-TKI相关性ILD的可能性会增加，需要额外关注。
临床上发生或怀疑ILD时，应停用EGFR-TKI；对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应开始糖皮质激素治疗。并根据临床症状对患者进行分级，采取相应的干预措施。
如果经过停药以及相关治疗后，症状得到好转，肺部损伤消退或治愈，我们是否能够再次使用EGFR-TKI呢？先前日本的两项回顾性研究提示奥希替尼导致的轻微ILD恢复后再次接受奥希替尼治疗（再挑战）可能是安全的，不过对于有症状的ILD，恢复后能否进行奥希替尼再挑战仍然不明确。
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香港真实世界数据：奥希替尼导致有症状ILD发病率3.8%
一项回顾性研究，从在01/11/2017 至11/05/2023期间于香港威尔斯亲王医院接受奥希替尼治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者中搜集奥希替尼导致有症状ILD的病例。
结果从913例患者中纳入35例有症状ILD患者，奥希替尼导致有症状的ILD发病率为3.8%。这35例患者中有12例（34%）为2级ILD，15例（43%）为较严重的3-4级ILD，8例（23%）为5级ILD（死亡）。从奥希替尼治疗到确诊ILD的中位时间为9.9周。
有症状ILD恢复后奥希替尼再挑战，ILD复发率达63%
50%的2级ILD患者和93%的3-4级ILD患者接受了糖皮质激素治疗。27例患者从ILD中恢复过来，其中17例（63%）再次接受EGFR-TKI治疗（EGFR-TKI再挑战）。这17例患者中8例接受奥希替尼治疗，9例接受厄洛替尼治疗。13例既接受了糖皮质激素治疗又接受EGFR-TKI再挑战的患者中，有9例在服用EGFR-TKI期间仍接受糖皮质激素治疗，激素治疗持续时间范围为2-56天，但激素治疗没有涵盖整个EGFR-TKI再挑战时间。
奥希替尼组和厄洛替尼组患者临床特征相似，但先前的治疗有明显差异。厄洛替尼组患者先前全部为奥希替尼一线治疗，且奥希替尼治疗前未接受过其他EGFR-TKI治疗，而奥希替尼组8例患者中6例为奥希替尼二线治疗或后线治疗，且一代或二代EGFR-TKI耐药。
这个差异很好理解，一、二代EGFR-TKI耐药后存在T790M突变才会接受奥希替尼治疗，因此ILD恢复后接受EGFR-TKI再挑战也只能选择第三代的EGFR-TKI。
研究结果显示奥希替尼组8例患者中有5例ILD复发，复发率63%，3例患者死亡（38%）。由奥希替尼再挑战至ILD复发的中位时间为4.9周。奥希替尼组所有ILD复发患者，初次确诊ILD时严重程度为3-4级。
厄洛替尼组9例患者仅有1例患者ILD复发（11%），但患者死亡，ILD复发时间为厄洛替尼治疗4.6周后，死亡患者初次确诊ILD时严重程度为2级。
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ILD恢复后EGFR-TKI再挑战仍有疗效
奥希替尼组仅3例患者没有ILD复发，继续奥希替尼治疗，这些患者初次确诊ILD时严重程度为2级，这3例患者分别经过23.3个月、7个月和6.6个月的随访，奥希替尼仍然有效，ILD也没有复发。厄洛替尼组8例患者的中位至治疗失败时间为13.2个月。
讨论，先前的研究提示轻微的，无症状的ILD恢复后进行EGFR-TKI再挑战的安全性较高，然而香港的回顾性研究显示有症状的ILD恢复后进行EGFR-TKI仍有较高ILD复发风险，尤其是奥希替尼ILD复发风险高达63%，死亡率达38%，一代药厄洛替尼ILD复发率相对低一些，为11%，但患者死亡。ILD恢复后EGFR-TKI再挑战的ILD复发风险似乎与先前ILD的严重程度有关，先前ILD越严重越可能复发。
目前奥希替尼已经是一线标准治疗药物，若奥希替尼一线治疗期间出现有症状的ILD，停药治疗恢复后，不宜再接受奥希替尼治疗，如果评估风险获益后需要再次接受EGFR-TKI治疗，应选择ILD复发风险较低的一代药物。
如果患者是T790M突变，奥希替尼治疗期间出现有症状ILD，恢复后如果需要再次接受EGFR-TKI治疗，或许可选择伏美替尼或阿美替尼，这些药物在临床研究中ILD发生率低于奥希替尼（0.4% vs4%），但这些药物在有症状ILD恢复后使用的ILD复发风险是多少，现在仍缺少证据。
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参考文献
1.Molly SC. Li, et al.Brief Report: Risk of Recurrent Interstitial Lung Disease (ILD) from Osimertinib versus Erlotinib Rechallenge after Symptomatic Osimertinib-induced ILD.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2024.100648