今年1月，中国首个针对成人晚发型庞贝病的基因治疗临床试验在华山医院完成首例受试者给药。图为医护人员给罕见病患者进行用药前的准备
近两年来，越来越多研发者与药企将视线投向罕见病药物研发赛道。据统计，2023年至少有27种罕见病药物获得我国国家药监局批准上市，覆盖了20种罕见病。
与此同时，在2023年底国家医保局公布的医保药品目录调整名单中，共计15个目录外罕见病用药谈判/竞价成功，覆盖16个罕见病病种，填补了10个病种的用药保障空白……
"月亮的孩子""玻璃人""人鱼宝宝"……这些好听的名字背后，其实分别对应着白化病、血友病、先天性下肢畸形，它们都被纳入了同一种病——罕见病。
每年二月的最后一天是国际罕见病日。第一届国际罕见病日发起于2008年2月29日，选择这个每四年才出现一次的日子，就是为了加深公众对罕见病的理解和关注。今天，又是四年一次的2月29日，也是第17个国际罕见病日。
在我国，罕见病被定义为人群中患病率小于万分之一，或新生儿患病率小于万分之一，患病总人数小于14万的疾病。据统计，全球目前有7000多种罕见病，大部分面临"确诊难、治疗难"等多重难题。欣喜的是，走到第17个年头的罕见病日，如同这个春天，迎来越来越多的新生曙光。
患上罕见的"百万分之七"，不幸中遇一次次万幸
"我对后续的治疗很有信心！"丹丹（化名）说。她即将出院，过去小半年，她出入抢救室，生命一度垂危。
丹丹是一名年轻护士，2023年10月突然发热、咳嗽，半个月后更出现高热，体温最高达40.1℃，伴随血小板减少、全身水肿、多发皮疹……由于在当地医院查不出原因，去年11月底，她被送到瑞金医院急诊。因为出现重症感染、呼吸衰竭，她被收入急诊ICU抢救，给予气管插管呼吸机辅助通气。
这到底是什么病？因为丹丹合并了肾功能衰竭、血小板减少，瑞金医院罕见病诊疗中心主任、肾脏科主任医师张文，急诊医学科主任毛恩强、检验科主任王学锋，以及肾脏科副主任医师史浩、冯晓蓓等进行会诊。
综合多个检查结果，医生们认为丹丹患上的是非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。这种病的患病率约7/100万，近50%患者可发展为终末期肾病，死亡率达25%！2018年，它就被纳入中国第一批罕见病目录。
患上这一凶险的罕见病是不幸的，但万幸的是，丹丹在瑞金医院很快确诊了，没走什么弯路。
数据显示，在中国，72.97%的罕见病患者有被误诊的经历，平均获得确诊时长为4.3年，获确诊前，平均要先经历2.97家医院问诊。
在上海，包括瑞金医院、中山医院、华山医院在内，不少三甲综合医院近年成立罕见病中心，就是希望让原本散落在各科室"寻求答案"的患者"找对门"。
对丹丹来说，还有一份"万幸"是，2024年1月1日起，我国新版国家医保药品目录实施，她所需用药纳入了新目录。
"丹丹治疗所需的首选药物依库珠单抗注射液，近年已在国际上使用，但此前价格高昂——2万元一针，一周要注射3支，通常需要连用两三个月。接近百万的治疗费，让很多患者望而却步。"张文介绍，该药如今不仅降价为每支2500元，且纳入医保，患者经济负担大大减轻，真正看到了希望。
一针从70万元降到3.3万元，受益患者越来越多
罕见病治疗领域如同一块块坚冰，要攻克的医学难题不少。近年来，随着新药陆续上市，加上一批药物经国家谈判纳入国家医保目录、惠及更多患者，一个个罕见病的治疗困局正逐渐"破冰"。
上海儿童医学中心神经内科医生王翠锦对此深有感触。2022年1月28日，在上海颇受关注的罕见病男孩维洛，在上海儿童医学中心注射了第一针治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物——诺西那生钠注射液。这是全球首个SMA治疗药物，这个新药2019年在中国上市，但仅有少部分患者使用。因为当时，一针的治疗价格为70万元，通常第一年需要注射6针。
2022年，随着国家新医保目录更新，诺西那生钠注射液纳入医保，并降价为3.3万元一针。维洛是该新药纳入医保后的首批受益者。
"随着这类药进入医保后，来我们这里看的病人明显多了，常规随访治疗有近30例。"王翠锦感慨，药品的保障，让SMA在这家医院变成了"罕见病中的常见病"。
王翠锦随访的患者里，首诊时最小的才出生2周，最大的15岁。
"就SMA而言，目前还谈不上治愈，因为患者需面临康复等诸多问题。随着病情发展，这类患者会出现脊柱侧弯，他们也盼望着有更好的治疗方案，期待药品能否更便宜、保障更到位。"接受采访时，王翠锦援引了这样一则数据：全球有罕见病7000多种，4000多种在儿科，80%为遗传性疾病，30%的患者在5岁前死亡，仅5%有治疗办法，95%的罕见病缺乏药物或药物可及性差……
"我们迎来了很多变化，但还有很多期待。"王翠锦说。
拓宽诊疗年龄，患者诊疗需求得到满足
对罕见病患儿来说，治疗不光需要药物，医生同样至关重要。
22岁的小路（化名）是复旦大学附属儿科医院神经肌肉分子病理诊断研究室主任李西华的"老患者"。
7岁时，小路被诊断为杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种X连锁隐性遗传病，一般患儿在3岁至4岁时出现肌肉萎缩，若不及时干预，通常在12岁前便会失去行走能力。
李西华与患者家庭
就罕见病而言，延续性诊疗也很重要。"之前，由于超过了儿科医院可诊治的年龄范围，我只能转诊到成人医院。"所幸，随着医院的一则新规落地，小路又回到了自己熟悉的儿科医院。
去年起，经上海市卫健委批准，复旦大学附属儿科医院、上海儿童医学中心、上海市儿童医院三家儿童专科医院可为18周岁以上、35周岁以下的特殊疾病患者提供连续性医疗服务，主要聚焦儿童白血病和实体肿瘤疾病、先天性结构畸形、先天性遗传代谢病、罕见病等四类疾病。
"这对医患而言均是一大利好，诊疗年龄的拓宽，让罕见病患者的诊疗需求得到满足。"李西华直言，尤其是DMD患者，年龄越大所面临的挑战越多。"今年春节前，小路告诉我，他的病情加重了，晚上睡觉不能平躺、憋得慌。"
这是典型的DMD病情进展导致心脏、呼吸、脊柱等出现的一系列连锁反应。李西华迅速响应，她所在的DMD-MDT团队涉及神经内科、心内科、呼吸科、骨科、营养科、康复科、重症医学科等多个学科，医生们诊疗经验丰富，快速拿出有针对性的诊疗方案。
除诊治罕见病，另一件让李西华挂在心头的事便是生育阻断。
目前，在全球已开发出600余种罕见病特效药，但仅覆盖了约5%的罕见病种类。针对罕见病的突破性医疗技术与手段仍十分有限，也因此，从源头防范意义重大。
李西华经常与上海市第一妇婴保健院胎儿医学科主任孙路明合作，通过翻阅基因"天书"，减少悲剧的发生。
孙路明正在手术中
"目前，我国每年仍有约300例DMD患儿出生，这也提醒我们，做好一级预防仍任重道远。"她建议，有生育意愿的夫妻在孕前接受正规的遗传咨询和基因检测，从源头阻断罕见病的发生。
在DMD领域探索30年，对李西华而言，困难有时，失落有时，但更多的是欣喜和希望。采访中，她与记者谈起一个细节，多年前她翻看国外DMD临床治疗指南，条目详细，甚至涉及到如何指导患者重返社会。
当时，李西华想的是，"这怎么可能？"毕竟按照当时的国内诊疗现状，十二三岁便心衰而亡的患者不少。如今，她明白，这一切并非不可能。"有时，家长的乐观与理性，比特效药更有效。"
就目前而言，激素治疗仍是全球公认延缓DMD性价比最高的治疗方法。近十年前，李西华曾做过一项调研，我国DMD患儿激素使用率仅25.9%，而如今，这一比例不断攀升，已接近欧盟国家患者激素使用率。
"患儿家长的态度转变很大，他们不再自怨自艾，很多人会积极配合医生，查阅国内外文献。"在李西华的诊室里，有家长告诉她，即便无法根治疾病，但也要想方设法延缓疾病进展，"相信总能等到特效药的上市"。
她也欣喜地发现，不少十四五岁的患儿，并没有因为患病放弃学业，他们自如地行走，到学校里上课。"还有孩子问我，究竟是该上中专学一门手艺，还是继续念高中考大学。"她很高兴，患儿开始考虑自己的未来。
毫无疑问，罕见病的治疗，离不开家庭与社会的支持。随着社会关注度增加，更多罕见病被"看见"，而DMD作为"罕见病中的常见病"，也让越来越多的患者及家庭看到希望。
研发端发力，向"未知"进发
近两年来，越来越多研发者与药企将视线投向罕见病药物研发赛道。据统计，2023年至少有27种罕见病药物获得我国国家药监局批准上市，覆盖了20种罕见病。与此同时，在2023年底国家医保局公布的医保药品目录调整名单中，共计15个目录外罕见病用药谈判/竞价成功，覆盖16个罕见病病种，填补了10个病种的用药保障空白。
在上海瑞金医院，随着新药上市、医保目录更新等政策推进，全院各部门共同协作，在第一时间保障相关药品进院使用。瑞金医院药剂科主任卞晓岚介绍，2020年至今，瑞金医院已配置近40种罕见病用药。今年1月，随着全身重症肌无力的罕见病用药艾加莫德α注射液纳入医保后，瑞金医院神经内科迎来首批医保用药患者。
"在艾加莫德α注射液还没上市前，我们临床药师就跟进了它在瑞金海南医院的用药情况。如今，药师还将继续跟进它在瑞金医院总院的使用。其实，我们已为‘如何用好新药’积累了不少经验，后续期待更多新发现。"卞晓岚表示，罕见病诊疗应是一个完整的闭环，从前端的罕见病诊断，中端的罕见病治疗与药品保障，到后端的治疗后疗效评价及药品不良反应监测等，只有实现闭环，才能真正为罕见病人群的健康保驾护航。
还有医学团队，朝着更早期、更前端发力。今年1月，中国首个针对成人晚发型庞贝病的AAV基因治疗临床试验在华山医院罕见病中心完成首例受试者给药。该试验由华山医院副院长、神经内科赵重波教授和朱雯华副主任医师作为研究者牵头，与护理、康复、营养等学科专家组成多学科团队共同实施。
赵重波（右二）临床试验团队与首例受试者
该研究药物为CRG003注射液，这是一种基于重组AAV技术的基因替代疗法，以病毒衣壳作为递送载体，将优化的基因表达盒递送至细胞内并持续合成活性蛋白，以期改善晚发型庞贝病患者的临床症状，实现"单次给药、长期有效"的治疗效果。
"相当于给身体进行小小的改造，内部建立了一个持续生产活性蛋白的工厂。"朱雯华形象地说。
这是一项研究者发起的临床研究（IIT），比一期临床研究更早期，目标观察新药的耐受性、安全性，预计研究周期为5年。
"绝大多数罕见病是遗传疾病，国内外不少团队在寻求基因领域的突破，这也是罕见病新药研发的热点方向之一。"赵重波坦言，这一与中国本土生物创新公司携手的自研药物探索难度也很大，比如，为了严格论证这个研究的安全性，华山医院学术委员会和伦理委员会收集了大量材料并多次论证，差不多花了半年——这与一般新药临床试验申请周期相比，明显要长。
"因为太新了，我们外地医院也跑了，没医院接！"这家企业的负责人对记者说。
"谁来做第一吃螃蟹的人？如何给予创新前沿探索更大的支持？"赵重波坦言，罕见病药物的研发，在某种程度上是一场与时间的赛跑，因为大部分罕见病患者的生命都在倒计时。
罕见病新药研发的进程，也在推动一些医院朝着研究型医院深度转型，包括建立临床研究团队、形成科研型护士的意识、规范操作流程等。赵重波透露，2020年至今，华山医院在罕见病临床研究领域日益活跃，比如在重症肌无力诊治领域，已牵头国内或参与国际的生物靶向药多中心临床试验数项。今年，该团队还在发起一项针对罕见病细胞治疗的IIT研究，将与一家生物医药公司合作利用CART细胞治疗难治重症肌无力。
"新药研发不是一蹴而就的，但如果没有第一步，研发转化从生物制药公司、到研究型医院、再到获批上市链条的打通更无从谈起。"赵重波说。
作者：唐闻佳 李晨琰
文：唐闻佳 李晨琰 图：受访者供图 编辑：唐闻佳 李晨琰 责任编辑：樊丽萍 姜澎
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