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在公众号后台,我看到有妈妈咨询:

“冀老师,三岁娃去年底得过甲流,因为打过流感疫苗,所以症状不重,全程没用药就好了。 今年带娃回老家过年,怕得乙流,所以备了速福达和达菲。 万一得了乙流,您建议用哪个? ”

看到问题的第一眼,直觉就告诉我,这是一位非常用心的知识型妈妈。她不仅给娃按时打了流感疫苗,而且还给娃在备药上上了双份保险。

只是,根据她提供的信息,她的孩子去年打过流感疫苗,后来得了甲流没吃药就自愈了。那么根据我的经验,她的孩子即使中招了乙流,大概率也能不吃药就扛过去。因为,打疫苗增强了孩子的抵抗力,得甲流时没吃药就好了也说明孩子抵抗力不弱。

另外,就流感后发生严重并发症的几率来说,乙流要比甲流小得多。所以,我给她的建议是:

如果娃的症状轻,这两种药都可以继续不吃扛过去。

如果娃的症状重,最好在出现发烧、头疼、嗓子疼、肌肉疼等流感症状的48小时内吃达菲,甚至超过48小时也可以吃达菲,不建议给三岁孩子用速福达。

提起达菲和速福达,我相信家长们并不陌生。

达菲:通用名称叫做“奥司他韦”,是一种曾经被推上神坛的抗流感“神药”。 速福达:通用名称叫做“玛巴洛沙韦”,是一种最近一年被推上神坛的抗流感“神药”。

经常有家长问我这俩药的疗效有没有那么神,我总会套用鲁迅的一句名言作答:世上本没有神药,炒作的多了,也便成了神药。所以你看,为了避免误导家长,我特意在上文的神药俩字上加了引号。

有关儿童如何科学循证使用奥司他韦,我写过多次,感兴趣的家长可以在公众号里检索相关科普文章。

有关儿童如何科学循证使用玛巴洛沙韦,我没有写过,这次就利用假期研读了几十篇文献,总结出五个截至目前(2024年2月)的真相,分享给家长们。

01

玛巴洛沙韦的疗效和奥司他韦相当

你可能听说过“玛巴洛沙韦是二代奥司他韦”之类的说法,但其实这种说法并不正确。尽管在全球范围内,奥司他韦最早上市的时间是1999年,玛巴洛沙韦最早上市的时间是2018年,中间相差了19年。

但是,这两个药之间不是代际关系,而是平辈关系。它俩的关系就好比是一个妈妈生的两个娃:大娃和二娃。鉴于这俩药的药名很拗口,不太容易记住,所以为了不因药名而影响大家的阅读体验,以免大家止步于此而错过后面的实用内容,我决定下文把奥司他韦昵称为“ 大娃奥药 ”,把玛巴洛沙韦昵称为“ 二娃玛药 ”。

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好了,咱们继续。

先看它们如何对付流感病毒。在作用机制上,大娃二娃各有所长,不分伯仲。

大娃奥药 的专长是抑制病毒表面的神经氨酸酶,阻止病毒从被感染的人体细胞释放,从而限制病毒在体内的传播,所以它被归属为神经氨酸酶抑制剂。

二娃玛药 本身没有活性,在人体内转化为巴洛沙韦才有活性。巴洛沙韦对付流感病毒的专长是抑制病毒复制过程中一种叫做聚合酶的酶,阻断病毒复制过程,从而阻止病毒在人体细胞内不断复刻自己,所以它被归属为聚合酶抑制剂。

郭琳药师手绘的两药抗流感病毒机制图

作为“二胎”, 二娃玛药 被批准上市前,遵守的是所有新药上市前的规矩,做多个临床试验来验证自己的疗效和安全性。它需要证明自己比安慰剂好,还需要证明自己比市场上的同类药品好,或者证明自己和同类药品疗效相当也可以。

那谁是它的同类药品呢?

你应该猜到了,无疑是 大娃奥药

所以,在二娃玛药的多个临床试验中,要么是和安慰剂做的对比,要么就是和 大娃奥药 做的对比。

多个临床试验的最终结果均是:疗效比安慰剂好,和 大娃奥药 相当。安全性也与 大娃奥药 差别不大。

比如代号为1602T0832的临床研究,是一项参与人数最多的随机、双盲、多中心、安慰剂和奥司他韦对照的III 期临床试验。这个试验招募了2184名流感并发症高风险的成人和青少年,包括患有哮喘或慢性肺病、内分泌疾病、心脏病、代谢性疾病、以及病态性肥胖的人。

验证的主要疗效是“至流感症状改善的时间”,流感症状包括咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒战、肌肉或关节痛、以及疲乏。

试验结果是:

二娃玛药 的疗效和安慰剂相比,优于安慰剂; 但和 大娃奥药 相比,无显著差别。

两药至流感症状改善的时间分别是: 二娃玛药 73 小时, 大娃奥药 81 小时,无统计学差异。

02

玛巴洛沙韦不是流感特效药

你可能还听说过“玛巴洛沙韦是流感特效药”之类的说法,以为吃了它,流感立马就能好。但现实中,不少病人吃了这个药后,仍然要忍受几天流感的折磨。这是吃了这个药后的正常表现,所以, 它不是特效药

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截取自网友留言

你如果还记得我在上文列举的临床试验1602T0832,你应该会记得 二娃玛药 临床试验研究的疗效是“至流感症状改善时间”,而不是药到病除的时间。

以流感症状之一的发烧为例,不吃 二娃玛药 的话,流感通常让人发烧3-5天左右,即72-120小时;吃药的话,发烧症状改善的时间可能缩短到60-80小时左右,两组数据粗略相减,大概相差12-48小时,换算成天数是半天~2天。

但因为这只是粗略估算,所以医学界达成的共识是取整数,即 二娃玛药 可以把流感症状缩短1-2天。

这就是 二娃玛药 的疗效,也是 大娃奥药 的疗效。

03

玛巴洛沙韦不用于5岁以下儿童

知道了 二娃玛药 的疗效只是把流感症状缩短1-2天后,你应该容易想到,对于免疫力正常的健康人来说,吃药治疗流感的获益非常有限,不吃药也能扛过去,因为流感本身属于自限性疾病,属于免疫力正常的健康人可以自愈的疾病。

读到这里你应该也容易理解,为什么在这个药的临床试验中,会允许使用安慰剂进行对照。因为除了流感本身可以自愈的因素外,目前没有特效的抗流感病毒药也是因素之一,所以允许使用安慰剂。

不过,对于抵抗力偏低、得了流感后容易发展为重症的人,将流感症状缩短1-2天可能会避免发展为重症,这部分人在出现流感症状的48小时内吃药,或者超过48小时吃药,还是很有必要的。

那么哪些人属于容易发生流感重症的人呢?

咱们一起看看国家卫健委发布的《流行性感冒诊疗方案》(2020版),其中就列出了五类属于流感重症的高危人群,分别是:

1. 年龄<5 岁的儿童(年龄<2岁更易发生严重并发症)

2. 年龄 ≥ 65岁的老年人

3. 伴有以下疾病或状况者:慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病(高血压除外)、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能抑制等

4. 肥胖者【体重指数(Body Mass Index,BMI)大于 30】

5. 妊娠及围产期妇女

鉴于本文的读者以儿童家长为主,所以咱们仅关心第一类高危人群:5岁以下的儿童。

二娃玛药可以用于这部分儿童吗?

根据国家药监局的审批文件,咱们看到 二娃玛药 的适应症是“既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者,或存在流感相关并发症高风险的成人和 12 岁及以上儿童流感患者”。

所以答案是:

二娃玛药不能用于5岁以下儿童。

不过,我知道这个答案不会让所有家长满意,因为有部分家长可能听说过, 二娃玛药 已经被日本和欧盟批准用于1岁以上的儿童,国内也有部分儿科医生主张给1岁以上、5岁以下的孩子使用。

不过,这部分家长可能不知道的是,不仅我们国家没有批准,FDA也没批准 二娃玛药 用于5岁以下儿童。而且,FDA还特意在药品说明书的首页位置以“警告和注意事项”的方式写明了原因,即:由于5岁以下儿童给药后耐药的发生率增加,因此不建议5岁以下儿童使用此药

截取自FDA批准的玛巴洛沙韦说明书(2022版)

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咱们国家中文说明书上虽然没有在醒目位置进行这样的标注,但在说明书后面的“耐药性”项下,却写了这样一句话:在<5岁儿童受试者中观察到最高发生率的给药后耐药。

截取自我国药监局批准的说明书(2023版)

另外,虽然日本在2018年批准 1岁以上儿童使用二娃玛药,但是在2018/2019流感季广泛使用此药后,却发生了大家最不想看到的耐药。

根据2019年10月日本国立感染性疾病研究所发布的报告,在儿科患者中,对 二娃玛药 耐药的比例超过了10%。为此,在接下来的2019/2020流感季,日本儿科学会在《流感治疗指南》中明确写明:不建议给12岁以下儿童积极使用 二娃玛药

截取自2019/2020流感季日本儿科学会流感治疗指南

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此后,日本医生给儿童开具 二娃玛药 的处方量骤然下降。一项2023年年初发表的日本研究显示, 二娃玛药 的处方率从上市后第一个流感季(2018/2019)的18.4%,下降到了随后一个流感季(2019/2020)的3.7%。

源自一项日本行政数据研究

04

玛巴洛沙韦治疗乙流

未被证实比奥司他韦更好

南方省份分离毒株型别/亚型构成

数据来源:中国国家流感中心 截至2024年2月11日

不知你注意到没有,尽管我国南北方去年底的流感疫情一直都是甲流和乙流混合流行(例如上图最右侧一组柱状图,粉色显示甲流,黄色显示乙流),但是乙流上热搜的次数却远多于甲流,和它一起上热搜的往往还有速福达,也就是咱们这篇文章的主角,二娃玛药

大量的宣传说它治疗乙流的疗效比大娃奥药好,以至于医疗圈内还广泛流传过这样一句话:有了速福达,乙流才开始变多

甚至还有医生把这句话转发到了微博上,试图破圈传播,但最终还是懂的都懂,不懂的仍然不懂。

俗话说“无风不起浪”,那么说二娃玛药治疗乙流比大娃奥药好的这股风是从哪里刮来的呢?

我追踪了一下热搜的源头,发现风起之处是中文玛巴洛沙韦片说明书上的一张表格。这张表格出自上文提到的参与研究人数最多的那个临床试验1602T0832。初看表格(见下图),会看到按流感病毒亚型分类,使用本品(即二娃玛药)治疗乙型(即乙流)至中位症状改善的时间是74.6小时,使用大娃奥药治疗乙型(即乙流)至中位症状改善的时间是101.6小时,确实有着显著的差别。

可是,再仔细一看,会发现使用安慰剂治疗乙流至中位症状改善的时间是100.6小时,和大娃奥药的101.6小时差不多。那这就不对劲了,这有悖专业常识。

因为,大娃奥药在临床使用了19年,无论是用它做的临床试验,还是我们的使用经验,它治疗乙流都要好过安慰剂,疗效不可能和安慰剂相当。

那既然大娃奥药治疗乙流的疗效毋庸置疑,值得质疑的就是这张表格了。带着这样的思路,我检索到这个药FDA给出的批准包文件。在这份263页的批准文件中,大部分内容是针对临床试验结果进行的统计学评价。

果然,在第155页, 我看到统计学专家给出删除这张表格的评价意见。专家给出的理由专业性比较强,我在这里不做详细讲解。简单讲解就是在临床试验设计之初,比较两药治疗乙流的统计学方法选的不对,同时也没有预先控制可能出错的因素,所以错误地得出二娃玛药治疗乙流的疗效比大娃奥药强的结论,因此建议删除这张表格。

截取自FDA 玛巴洛沙韦批准文件包

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统计学专家的评价意见还是很有分量的,我随后仔细翻看了二娃玛药的英文说明书,在FDA批准的英文说明书上,确实删除了这张表格。

05

辩证看待玛巴洛沙韦的仅需服药一次

你可能也听说过“玛巴洛沙韦仅需服药一次”的说法。这个说法是完全正确的,吃一次就是一个疗程。

这是 二娃玛药 最大的亮点,也是它和 大娃奥药 最显著的区别。 大娃奥药 需要每天吃两次药、连续吃5天才够一个治疗疗程。

所以:

对于不喜欢规律吃药的人,以及忙忙碌碌想不起来吃药的人,二娃玛药会是一个比大娃奥药更好的选择。

另外, 由于吃大娃奥药后发生呕吐的比例比二娃玛药稍高,所以:

对于容易发生吃药后呕吐的人,二娃玛药也是一个更好的选择

但是,咱老祖宗早就说过,“一阴一阳之谓道”,凡事没有绝对的好, 二娃玛药 的服药方便也需要咱们辩证地来看。

那怎么辩证呢?就是看看它有没有不好的一面。这需要专业判断力,我试着教你一步步从药品说明书中不常注意的信息去判断。

你先翻到药品说明书的药代动力学部分,在清除项下你会看到这样的表述:“玛巴洛沙韦单次口服给药后,高加索患者中巴洛沙韦的表观终末消除半衰期为 79.1 小时,日本受试者中为 93.9 小时。”

这时候你需要先知道什么是半衰期。

我告诉你半衰期指的是药品从体内清除一半所需要的时间。如果咱们想要药物完全从体内清除,通常需要5个以上半衰期。鉴于咱们的体质和日本受试者相近,同属于亚洲人,所以咱们就用他们的半衰期93.9小时乘以5,得出来的数值就是 二娃玛药 从咱们体内完全清除所需要的时间。

我知道这道乘法题难不倒你,得出来的数值应该是469.5小时,换算成天数约等于20天。你 感到意外了吗? 有想过仅仅吃了一次药,就 需要这么长时间才能从体内完全清除出去吗?

你如果属于吃了药之后没有出现严重副作用的大多数人,你不用太担心,药物慢慢清除对你没有什么危害。

但是,你如果属于吃了药之后发生过敏的极少数人,特别是发生FDA在药品说明书首页“警告和注意事项”里提到的超敏反应的人,那这个药带给你的危害可能就很大。无论是中文说明书还是英文说明书,都写了 二娃玛药 上市后可能发生超敏反应,包括面部、眼皮、舌头或嘴唇肿胀,皮疹,荨麻疹,多形性红斑等。

截取自FDA批准的玛巴洛沙韦说明书(2022版)

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鉴于这个药目前为止没有解药,也不能通过透析的方式大量去除,所以只要你体内还有这个药,你的超敏反应就可能一直存在,你就需要持续用药治疗过敏反应,直到这个药从你的体内完全清除。 这就是这个药仅需服药一次不好的一面。

所以:

对于平时用药容易发生过敏的人,尤其是容易发生超敏反应的人,一定要审慎决定要不要服用这个药。

万一服药后发生超敏反应,也要做好持续治疗一段时间的心理准备。

上个月接诊的玛巴洛沙韦过敏咨询案例

(图片已获家长授权)

小结一下:

速福达(玛巴洛沙韦)虽然是一款新的抗流感病毒药,但是疗效和安全性与老药奥司他韦不相上下,目前并没有充分证据证明它治疗乙流比奥司他韦好。

而且,两药都不是治疗流感的特效药,它们的疗效只是将流感症状缩短1-2天,这对流感重症的高危人群有好处,可能避免进展为重症,但对低危人群来说,好处有限。

另外,由于年龄越小越容易耐药,所以5岁以下的孩子不建议使用玛巴洛沙韦。

最后,还有一个家长们不容易想到的潜在风险,就是虽然只需服药一次可以带来服药便利,但是也可能带来严重超敏反应,以及因为半衰期长而不得不进行一段时间的抗过敏治疗。所以,要不要服用这个药,一定要认真权衡利弊。

看到两片玛巴洛沙韦被炒到300~400元,身为药师实在不能忍写下本文。如果你和我一样想为合理用药出一份力,请把本文转发出去让更多人看到。感谢你和我一起传播科学知识!