作者 | 沈琦 张睿婷
单位 | 深圳市人民医院
前 言
费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ph+ALL）是ALL一种亚型，预后不良，化疗常不敏感，难以缓解。近年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）发现并运用，ph+ALL的患者预后不断改善，但最终仍需要造血干细胞移植来达到长期生存的目的。
本例患者在急诊查血常规及外周血细胞形态，提示急性白血病可能。收入院后患者完善骨髓穿刺，骨髓细胞形态、流式、染色体和基因结果综合回报后明确诊断为ph+ALL。临床医生在常规化疗方案中添加TKI，复查骨髓形态未见原幼细胞，但流式仍提示微小残留病灶（MRD+）。患者一般情况可，故带药出院继续维持化疗，定期返院做下一步治疗。
案例经过
病史：患者女，41岁，因1天前体检发现白细胞升高来急诊就诊，期间患者无畏寒、发热、出血、头晕乏力、胸闷气促、腹痛腹胀等不适。
查体：全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及异常心脏杂音；腹软，无明显压痛反跳痛，肝脾未触及；双下肢无水肿。
诊疗经过：入院后立即为患者行骨髓穿刺，并送形态、流式、染色体和基因检查。骨髓形态及流式提示为ALL。临床随即为患者行白细胞单采术、激素预处理等治疗降低患者白细胞数目。治疗第1天到第5天，患者白细胞数目下降不明显，随后加用环磷酰胺（CTX）和柔红霉素（DNR）继续治疗，同时追踪骨髓染色体以及基因结果。
随后在治疗后第7天，开始行VDCLP方案进行化疗。到化疗后第5天，染色体以及融合基因均提示该患者为ph+ALL，故取消培门冬酶用药计划，改为VDCP联合达沙替尼方案继续化疗，并于化疗后第14天再行骨髓穿刺送检骨髓涂片以及流式细胞学检查，化疗中期骨髓涂片结果提示未见原始细胞，但流式提示MRD阳性。下一步临床在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下继续完成全程化疗。患者该疗程静脉化疗结束，一般情况可。故带药出院，定期复查，按期返院化疗。
案例分析
检验分析：
该患者此次因在外院体检发现白细胞增高而至急诊就诊，急诊血常规（图1）提示白细胞明显增多，复查可见大量原始细胞，故以“急性白血病”收入我科，随后行骨髓穿刺并送检外周血和骨髓细胞形态、骨髓流式、基因以及染色体检查。
图1 患者急诊就诊时血常规结果
骨髓及外周细胞形态：骨髓以及外周血细胞涂片可见大量原始淋巴细胞，但外周血涂片易见幼稚粒细胞、嗜碱性粒细胞以及涂抹细胞，同时骨髓涂片易见类戈谢细胞（图2-4）。骨髓象符合ALL，且可能是慢性粒细胞白血病（CML）急变导致。但观察其患者并无脾肿大等相关病史,这与经典CML临床表现不符。于是在向临床提示ALL骨髓象的同时，也提醒临床密切关注染色体以及基因的结果。
图2 外周血细胞形态（瑞氏-姬姆萨染色，10*100）
图3 骨髓细胞形态（瑞氏-姬姆萨染色，10*100）
图4 骨髓涂片报告
流式细胞学（图5）：52.6%细胞（占有核细胞）表达CD34、CD19、CD22、CD38、TdT、CD79a，部分表达CD10、CD13、CD81，不表达CD20、MPO、CD117，符合common B-ALL免疫表型。
图5 骨髓流式细胞学结果
染色体核型分析及融合基因（图6-7）：患者骨髓染色体核型为46，XX，t（9；22）（q34；q11.2），BCR::ABL1(p210)阳性。
图6 骨髓染色体检测结果
图7 骨髓融合基因检测结果
结合上述所有检查，患者诊断为ph+ALL，并开始相关治疗。
临床分析:
患者在急诊查血常规白细胞计数高达232.51×109/L。在询问骨髓形态以及流式初步结果后，临床医生立即为患者实行白细胞单采术以及激素预治疗，降低患者白细胞数目，同时碱化和水化，预防肿瘤溶解综合征。
但在治疗的第1-5天，白细胞数目仍处于高位（图8），提示泼尼松试验不敏感，故此时临床医生开始添加CTX以及DNR继续降白细胞治疗。治疗后第7天，白细胞计数到57*10^9/L时，临床开始启动VDCLP方案进行诱导化疗。在化疗后第5天，染色体基因结果提示为ph+ALL，故将方案修改成“VDCP+达沙替尼”。
注：3.19为治疗后第1天；3.25为治疗后第7天，亦是化疗后第1天；4.7为化疗后的第14天
图8 患者就诊至出院以来白细胞计数监测
在化疗后第14天，复查骨髓涂片及流式，骨髓涂片中未见原幼细胞（图9）；而流式提示B细胞占有核细胞0.4%，其中25.9%为异常幼稚B淋巴细胞（图10），这提示患者MRD阳性。后续该患者在G-CSF支持下顺利完成全程化疗。现患者已进入巩固治疗阶段，后续拟监测MRD情况，同时筛选合适供者，择期行异基因造血干细胞移植治疗。
图9 化疗后复查的骨髓涂片结果
图10 化疗后复查的骨髓流式结果
知识拓展
1、ph+ALL的分类？该例患者BCR::ABL1转录本为p210，为何无脾肿大？
Ph染色体始由9号染色体及22号染色体的长臂各有一段发生断裂和互相移位，从而形成BCR::ABL1融合基因。根据其转录本可分为P210、P190和P230。ph+ALL常见转录本为p190，而p210更多是由CML急淋变而导致。经典CML表现为白细胞增高、外周血细胞可见原始以及幼稚粒细胞，且常见脾肿大。但在一些案例中，患者可表现无明显脾肿大，此时应需要染色体以及融合基因来明确诊断。本案例患者虽无脾肿大，但外周血及骨髓细胞形态仍有CML的“痕迹”。与临床沟通后，发现患者也对激素预治疗不敏感，这也提示该可能存在预后不好的因素，不除外存在ph染色体和BCR::ABL1融合基因的可能，最终染色体及融合基因的结果也证实我们的猜想。
2、ph+ALL为何需要造血干细胞移植？
ph+ALL在NCCN 2021中仍属于预后不良组。随着TKI的应用，许多患者在第一次患者即可达到缓解状态[1]。但患者仍需allo-HSCT来巩固治疗，尤其是p210阳性的患者。这是因为CML急淋变的患者不仅白血病细胞含有BCL::ABL1融合基因，其他造血细胞也含有相同融合基因，此时单纯靶向药和化疗的联合方案不足以清除微小残留病，导致疾病极易复发。故有条件的患者，在首次化疗缓解后进行allo-HSCT，是改善患者预后、提高患者生存的关键手段[2]。
案例总结
1. ph+ALL根据BCR::ABL1融合基因的类型可分为p190、p210和p230，而p210型常见为CML急淋变，患者常可见CML相关的临床表现以及对应的外周血和骨髓细胞形态。当遇到ALL患者有相关改变时，可送检骨髓染色体以及融合基因检查，从而明确诊断。
2. ph+ALL一经被明确，需在进行治疗方案中加上TKI，争取在第一次疗程中达到缓解。达到缓解状态后需进行巩固化疗，待到有合适的供者出现时，及时进行allo-HSCT，以提高生存率。
专家点评
周继豪 深圳市人民医院血液内科副主任
血液肿瘤诊断及分型采用包括形态学、免疫学、细胞遗传学以及分子遗传学各种技术手段共同确定的MICM分型。ph+ALL则是一例一类高度依赖MICM分型来诊断的经典疾病。本案例中患者在急诊就诊时发现急性白血病后收入院，临床医生在送检骨髓涂片、流式细胞学、染色体以及基因检查后，立即行白细胞单采降低肿瘤负荷。此时骨髓涂片结果提示ALL骨髓象，并提示CML急变可能；流式提示该免疫分型为common B-ALL，这通常也是ph+ALL免疫表型；临床医生与检验人员沟通后，立即启动激素预治疗，但白细胞数目降低不明显，这符合ph+ALL对激素不敏感、治疗效果欠佳的临床表现。最终待染色体跟融合基因回报明确了ph+ALL诊断后，临床及时给予达沙替尼联合标准VDCP方案化疗，使得患者在化疗第14天中期复查骨髓达到形态学的缓解，为后续巩固治疗和allo-HSCT奠定扎实的基础。整个诊疗过程，充分体现检验人员和临床医生专业性，通过临床与检验积极交流与沟通，确保患者能得到快速诊断和精准治疗。
参考文献
[1]中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）[J].中华医学杂志,2021,42(9):705-716
[2]鲍协炳,蔡文治,何雪峰,陈苏宁,仇惠英,孙爱宁,吴德沛, BAO Xie-Bing, CAI Wen-Zhi, HE Xue-Feng, CHEN Su-Ning, QIU Hui-Ying, SUN Ai-Ning, WU De-Pei - 《中国实验血液学杂志》2017年6期
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼