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撰文 | Yanan
大多数时候，学习与记忆的能力帮助我们适应周围的环境，作出恰当的决策。然而，并非所有记忆都能够提供这样的有利帮助。可卡因（cocaine），一种常见的成瘾药物，能够将摄入可卡因时周围的环境刺激及行为策略，关联为可卡因相关记忆。当动物重新暴露在相关刺激中，即便无可卡因摄入，记忆检索（memory retrieval）也能够让动物产生药物诱发行为【1】。即便经过一段时间的记忆消除（memory extinction），与可卡因关联的环境刺激仍能轻易地对相关记忆进行复现（memory renewal），这也是药物成瘾难以戒断的原因之一。之前的大量研究表明可卡因能够对分子信号通路、突触可塑性、细胞类型等产生影响，然而，可卡因如何在全脑层面通过分布式神经网络调控记忆仍然是未知的。
近日，来自牛津大学的David Dupret研究组在Cell杂志在线发表了题为Coordinating brain-distributed network activities in memory resistant to extinction的研究论文，报道了可卡因介导的稳固记忆能够被多脑区贝塔波段的神经活动模式所表征，而分布式神经网络的活动同步性由VTA谷氨酸能神经元的4-Hz振荡协调完成【2】。
为了观测全脑神经网络在可卡因关联记忆检索时的活动水平，作者采用五电极同时记录mPFC、NAc、Amy、CA1、VTA（前额叶内侧皮质、核犁盖区、杏仁核、海马CA1区、腹侧被盖区）的宽频局部场电位（wide-band LFP）并从中提取出发放序列（spike train），与动物行为联合，对神经元发放的波段、时间尺度、以及放电波形等多种特征进行分析。
图1. 实验装置示意图。对照组与可卡因注射组分别与不同颜色及形状的LED灯光关联。
为了模拟可卡因摄入后不同阶段记忆对于行为的影响，作者将传统的条件位置偏好实验装置改造成蝴蝶结形，两侧的墙壁装有能被动物在该侧特定位置的移动所激活的不同颜色及形状（绿色条形/橙色环形）的LED。对基线偏好进行测试后，每只动物较少偏好的LED被用于和该动物的可卡因注射进行关联。在随后的记忆检索阶段，原先较少偏好的LED在与可卡因关联后成为动物较多偏好的刺激；通过更换地板及背景噪音进行一段时间的记忆消除，偏好水平回到基线；而一旦重新换上与可卡因记忆关联的地板和背景噪音进行记忆复现，动物再次表现出对于可卡因相关LED的偏好。这表明该行为范式能够模拟记忆的检索、消除、复现，三个不同的阶段。
接下来，基于与行为同步的多脑区局部场电位记录，作者首先提取出各个脑区的振荡信号，然后使用无监督分析方法对多脑区神经活动进行模式识别，并将特征模式命名为“条形码”。通过对不同的“条形码”与行为所对应的时间和空间进行分析，作者发现贝塔波段的条形码#3、#7和#16在记忆检索和复现阶段，且当动物进入可卡因关联LED的区域时，信号最强。为了进一步探究这些“条形码”是否参与调控神经元的发放，作者仅提取出记忆检索阶段各脑区贝塔波段训练了一个线性判别分析（linear discriminant analysis）模型用于预测目前亮起的LED。该模型在记忆检索、消除的早期、以及复现阶段均有高于随机的准确率，这说明在这一范式中，贝塔波段的神经活动在不同脑区所形成的“条形码”是可卡因相关记忆的特征，而非来自于环境的感觉信息，并与目标导向的行为（goal-directed behavior）相关联。
那么，调控分布式神经网络同步进行贝塔波段发放的机制是什么呢？进一步的分析表明VTA神经元在贝塔波前有一段快速发放；激活VTA神经元能够对其余四个脑区形成延迟约为250 ms（即4-Hz）的调控。而在此前关于空间记忆的研究中，4-Hz振荡已经被证明与跨脑区的神经元活动协调有关【3】。除了分析证明来自VTA的4-Hz振荡能够与所观测的五个脑区的贝塔波段发放很好地偶联，作者还依据VTA神经元的放电波形对它们进行了无监督聚类，发现谷氨酸能神经元与4-Hz振荡具有最高的发放-相位相干性（spike-phase coherence）。运用光遗传学闭环调控VTA谷氨酸能神经元，作者发现4-Hz激活能够模拟可卡因记忆，增强其余脑区的贝塔波段发放和动物对偶联位置的偏好；而对其内在的4-Hz发放进行抑制能够抵消可卡因效果，减弱其余脑区的贝塔波段发放，并显著降低记忆复现。这一结果在调控同时为谷氨酸能和多巴胺能的神经元时也能够被重复。
综上所述，本文提出了一种由VTA谷氨酸能神经元的4-Hz振荡协调，全脑多个脑区参与的分布式神经网络贝塔波段发放。这种神经活动模式在可卡因相关记忆的检索与复现中具有重要作用。
图2. 文章所提出模型的示意图。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423013508
制版人：十一