撰文 | 我的闺蜜老红帽
免疫疗法的出现，在成人癌症治疗中引起了革命性的变革，并在儿童实体瘤治疗方面也具有巨大的临床潜力【1】。其潜力具体表现在通过在标准治疗中引入抗-GD2抗体，可以显著提升高危神经母细胞瘤（neuroblastoma）患者的存活率【2,3】。神经母细胞瘤是最常见的儿童实体瘤，占儿童癌症相关死亡的10%【4】。患者划为风险组的主要根据是疾病表现和基因改变（如MYCN扩增），而MYCN扩增则是预后不良的重要驱动因素【5】。高危神经母细胞瘤患者一般会接受增强版本的多模态治疗方案，包括诱导化疗、肿瘤手术切除、高剂量化疗后自体干细胞移植、放疗和抗-GD2免疫疗法。引入抗-GD2抗体疗法可以将患者的无事件生存率（event-free survival rates）提升约15%【2,3】。尽管如此，总体5年生存率（overall 5-year survival rates）仍然低于60%，而且复发率仍然偏高【3】。在欧洲也会选择替莫唑胺（temozolomide）、依立替康（irinotecan）和抗-GD2的联合给药的化疗免疫疗法（Chemoimmuno- therapy）作为复发/难治神经母细胞瘤（relapse/refractory neuroblastoma）患者的主要治疗方法【6】。但是强化版本的治疗方案会对大多数幸存者带来长期且严重的副作用。总之，更有效且副作用更少的治疗方法亟需问世。
抗-GD2疗法的成功为神经母细胞瘤治疗中的免疫疗法提供了明确的理论基础。然而，生存益处（survival benefit）仍然有限，提高免疫疗法的效力至关重要。T细胞和自然杀伤细胞 (natural killer，简称NK细胞) 被认为是免疫疗法背景下的关键效应因子，但它们的功能在许多癌症治疗中均不能完全发挥。目前，改善免疫疗法效力的努力集中在恢复T细胞和NK细胞的功能上，例如通过免疫检查点抑制或引入细胞免疫疗法，如嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，简称CAR）T细胞。直到最近，这些方法在神经母细胞瘤的临床试验中的效果相对有限，但Del Bufalo等人最近的CAR-T试验取得了有希望的结果。总体而言，总体的成功可能是由于肿瘤内因素阻碍了效力，如免疫抑制性细胞和众多免疫检查点。因此，优化神经母细胞瘤免疫疗法的制约因素在于缺乏关于肿瘤内因素的信息。关于神经母细胞瘤肿瘤微环境 (tumor-microenvironment，简称TME) 中T细胞和NK细胞的详细组成和功能仍然知之甚少，目前也只是鉴定出了少数免疫抑制因子。更好地了解神经母细胞瘤的免疫微环境以及起作用的免疫调节机制，不仅在优化免疫疗法方面至关重要。而且还可以为克服免疫耐药性提供有力依据。
近日，来自荷兰Princess Máxima Center for Pediatric Oncology的Judith Wienke研究组在Cancer Cell上发表题为Integrative analysis of neuroblastoma by single-cell RNA sequencing identifies the NECTIN2-TIGIT axis as a target for immunotherapy的文章，通过单细胞RNA测序技术，深入探索了神经母细胞瘤的免疫微环境。
为了揭示神经母细胞瘤的免疫微环境以及提升免疫疗法的效力，作者对24个神经母细胞瘤肿瘤样本进行单细胞RNA测序（包括10个化疗前和14个化疗后的样本，其中来源于同一病人的有5对），分析神经母细胞瘤的免疫调节和相互作用机制，并力图从中寻找优化免疫疗法效力的策略。神经母细胞瘤浸润的免疫细胞包括NK细胞、T细胞、B细胞，以及免疫抑制性髓系细胞群体。其中NK细胞具有细胞毒性降低的表型，而T细胞则显示功能失调。作者通过相互作用分析，确定了一套免疫调节网络，并发现NECTIN2-TIGIT也是核心免疫检查点之一。联合阻断TIGIT和PD-L1可以显著减少了体内神经母细胞瘤的生长，实现了完全响应（complete responses，简称CR）。此外，在化疗耐药的Th-ALKF1174L/MYCN 129/SvJ同种移植模型中，在标准疗法中添加TIGIT+PD-L1阻断剂，同样可以实现疗法完全响应。
综上所述，作者通过24个肿瘤的单细胞转录组图谱以及随后的功能验证，确定了NECTIN2-TIGIT轴作为神经母细胞瘤免疫疗法的潜在的靶点，为标准疗法和免疫疗法协同治疗提供了强有力的理论基础。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.008
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