在血液系统恶性肿瘤或实体瘤化疗的儿童中，中性粒细胞减少伴发热是常见的并发症，也是急诊就诊的主要原因。中性粒细胞减少伴发热的患儿住院后的标准治疗为立即静脉应用广谱抗生素，可显著降低感染相关死亡率。近期国际上关于中性粒细胞减少伴发热的抗菌治疗有所更新，本文对上述问题进行了讨论。

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中性粒细胞减少伴发热的初步处理

对所有中性粒细胞减少伴发热的患儿，都应进行完整的病史采集和全面的体格检查。另外，根据指南，应对中心静脉置管患儿进行导管血培养。而是否进行外周血培养存在争议，尽管外周静脉血培养比单独导管血培养增加了12 %的真菌血症阳性率，但对预后的影响不明，需要权衡潜在的益处与患者的疼痛不适。胸片检查仅限于有呼吸道症状和体征的患儿，无症状的中性粒细胞减少伴发热患儿的肺炎发生率低于3 %。

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经验性抗生素治疗

目前，对于中性粒细胞减少伴发热的患儿尚无普遍适用的风险模型。快速使用广谱抗生素已成为治疗的金标准，但如何进行经验性用药，何时开始用药，如何选择、更改、停用抗生素仍需要进一步讨论。

最新指南推荐应用β -内酰胺类、第四代头孢菌素或碳青霉烯类单药经验性治疗。如怀疑存在耐药菌感染，或该中心耐药菌比例较高，或临床症状不稳定的患儿，应联用另一种抗革兰氏阴性菌的药物或糖肽类药物。但是经验性用药需适应当地微生物流行和耐药模式。氟喹诺酮类药物可能会增加耐药性的产生。如果患者对治疗有反应，并且没有特异性微生物学证据支持继续联合用药，则在72小时后停止联用抗革兰氏阴性菌的药物或糖肽类药物。

经验性抗生素治疗可以在无发热至少24小时、血象恢复且48小时没有分离出病原体时停止。既往无微生物学感染或临床感染记录的低风险患者，对于至少24小时无发热的患者，应考虑在开始后的72小时停止抗生素治疗，无论血象恢复情况如何。

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广谱抗生素无效的发热性中性粒细胞减少

当中性粒细胞减少伴发热患者应用广谱抗生素96小时后无反应时，建议对高风险患者经验性抗真菌治疗。侵袭性真菌病（IFD）高危患者为急性髓性白血病患者、接受强化化疗的高危急性淋巴细胞白血病、复发性急性白血病和接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）的患者。具有其他风险因素（如应用高剂量类固醇或年龄较大）的患者也可能具有较高的IFD风险。

经验性抗真菌治疗的概念是基于对IFD的早期诊断和及时治疗能改善患者预后而建立的。但早期诊断IFD极其困难，尤其是儿童。IFD的临床症状通常无特异性，很难与其他病原体感染相鉴别。与念珠菌治疗相反，曲霉菌等侵袭性霉菌很少能从血培养中鉴别。已开发的其他检测方法，如半乳甘露聚糖或β-D-葡聚糖（BDG）检测可识别更广泛的病原真菌，包括曲霉菌属、念珠菌属、镰刀菌属、毛孢子菌属或耶氏肺孢子菌等。一项系统综述针对持续发热的中性粒细胞减少或存在肺部症状或体征的儿童患者，分析血清半乳甘露聚糖和BDG对真菌感染的诊断可靠性。本研究中，合并的特异度和敏感度分别为85%（95 % CI为51-97 %）和89 %（95 % CI为79-95 %），与成人相当。影像学检查，特别是胸部CT，是早期发现IFD的另一个重要诊断工具。然而肺曲霉病典型的“晕轮征”、“空气新月征”或“空洞”在儿科患者中并不常见。一项针对139例侵袭性曲霉病儿童的回顾性研究发现，6.4%的患儿出现晕轮征，1.6%的患儿出现空气新月征，14.4%的患儿出现空洞。另有21%的患儿出现结节。

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经验性抗真菌治疗

由于难以早期和可靠地诊断或排除IFD，经验性抗真菌治疗是对经验性抗菌治疗无反应的持续性发热伴中性粒细胞减少患儿的标准治疗。对成人的Meta分析表明，与未治疗相比，经验性抗真菌治疗显著降低了IFD。对于儿童和青少年，推荐应用卡泊芬净（50mg/m²/d；第1天，最大剂量70mg/m²/d）和两性霉素B脂质体（1-3 mg/kg/d）治疗直至中性粒细胞减少恢复。

与IFD高风险患儿相比，对IFD低风险患儿可不进行经验性抗真菌指导，如患有实体瘤、脑肿瘤或霍奇金淋巴瘤的儿童。由于IFD低风险并不等于没有风险，经验性抗真菌治疗可能对具有额外危险因素的低风险患者有利。

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预防性抗真菌治疗

由于抗真菌治疗可导致不良事件增加，且延长住院时间和费用，因此对预防性抗真菌治疗前的评估非常重要，需要完整的筛查方案，包括生物标志物和影像学检查。只有指标阳性的IFD的患者接受抗真菌治疗。一项关于经验性（n=73）与预防性抗真菌（n=76）治疗IFD高风险持续发热中性粒细胞缺乏患儿的前瞻性随机研究结果显示两种方法疗效相当，且预防性用药能够显著减少抗真菌药物的使用。但是在得到指南推荐之前，预防性抗真菌治疗应经过多个国际多中心研究进行验证。

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总结

及时住院并应用广谱抗生素是大多数中性粒细胞减少伴发热患儿的主要治疗方法。目前正在开展的研究正在优化患者的诊疗。例如对低风险患者减少治疗强度，以及在骨髓抑制恢复前停止抗真菌治疗的安全性和如何选择患者。另外更好地对需抗真菌治疗的患者进行分层，有望减少药物使用，并减少不良反应。对抗感染治疗而言，细菌和真菌的耐药性是持续的挑战。

参考资料：Thomas Lehrnbecher. Treatment of fever in neutropenia in pediatriconcology patients. Curr Opin Pediatr 2019, 31:35-40

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撰稿：曹津瑜

审校：赵赤、张俊平

排版：张静静