1930年11月的一天，贺子珍把从白区搜集来的几份报纸放在了毛主席的案头。这几份报纸是毛主席了解国内外局势的渠道之一，毛主席便搁下笔饶有兴致的读了起来，但他却在报纸上看到了一则令他震惊的消息——“共党要犯毛泽东之妻杨氏开慧昨被处决”。
看到这则消息，毛主席双手捂脸，止不住的哭了起来。因为自从1927年10月转战井冈山后，他便与结婚7年之久的妻子杨开慧失去了联系，毛主席一直在多方打探她的消息，但没有任何结果。没想到，毛主席这三年来第一次得知杨开慧的消息，便是她被敌人杀害的死讯。
杨开慧是毛主席的第二任妻子，但毛主席却把她视为结发妻子（第一任妻子罗一秀是父母包办的，主席并不承认），感情十分深厚。杨开慧是湖南大学者杨昌济的女儿，而杨昌济则是毛主席在湖南第一师范读书时的老师。师生期间，杨昌济十分器重这个一米八的大个子学生，时常去老师家拜访的毛泽东因此和杨开慧结识。
1918年，杨昌济应蔡元培之邀前往北京大学任教。同年恰巧毛主席毕业，需要筹措前往法国留学的经费，毛主席便在老师杨昌济的推荐下，前往北京大学图书馆工作，月薪8元。也就是在北京工作期间，毛主席和杨开慧自由恋爱。毛主席后来回忆这段经历说“也是在这里，我还见到而且爱上了杨开慧。”
杨昌济去世时，毛主席以半学生半女婿的身份参加了葬礼。事后，杨开慧回到湖南老家，毛主席和杨开慧保持着频繁的书信来往，在书信中吐露爱意，杨开慧以“润”称呼主席，主席则以“霞”称呼杨开慧。1920年冬，热恋许久的两人成婚。
杨开慧1921年加入中国共产党，和回到湖南的毛主席从事革命活动，成为毛主席的好帮手。1922年10月，两人的长子毛岸英出生。1923年，次子毛岸青出生，不久由于湖南军阀的通缉，两人前往上海工作，又先后辗转湖北和广州，夫妻两人已经成为全国有名的革命伉俪，尤其在湖南地区。1927年初，他们的第三个儿子毛岸龙出生。
在毛主席领导发动秋收起义时，由于形势紧迫，于10月率部队上井冈山开辟革命根据地。临行前，杨开慧要带着三个儿子和毛主席一起走，但毛主席担心前线危险，让杨开慧带着三个儿子回到娘家板仓，一边照料孩子，一边从事地下活动，杨开慧只能同意。由于国民党的白色恐怖和关山阻隔，两人便失去了联系，可谁也没想到，这一别便是永别。
在井冈山站稳脚后，毛主席一直在打探杨开慧的消息，身处板仓的杨开慧也是同样，但都没有任何结果。1927年末，毛主席在井冈山结识了贺子珍。当时的革命形势十分残酷，尤其是刚刚建立的井冈山革命根据地，所以毛主席的起居生活需要有人照料，于是在1928年的夏天，毛主席和贺子珍住了在一起。
不过毛主席很少和贺子珍在公开场合一起露面，因为他和杨开慧是合法夫妻，而杨开慧生死未卜。即便和贺子珍住在了一起，毛主席还是时刻挂念杨开慧和孩子们。1929年，得知在湖南从事革命活动的弟弟毛泽民前往上海后，毛主席还特意给党中央写信一封，让毛泽民打听杨开慧的下落，并写明地址。但还是没有任何结果。
1930年，在湖南发展迅速的红军一度攻占了省会长沙，让湖南军阀何键颜面尽失。恼羞成怒的何键便把怒火洒在了杨开慧身上，并悬赏1000大洋。同年10月，杨开慧在老家板仓被捕。面对何键的严刑拷打，杨开慧坚贞不屈，于11月4日英勇就义，年仅29岁。
此时的毛主席正在指挥反围剿，当他从报纸上得知杨开慧的死讯后悲痛万分，各种思绪感情涌上心头，尤其是因为杨开慧之死是因为她是毛泽东的妻子，这种愧疚之情让毛主席泣不成声。随后，毛主席拿起笔给杨家写信一封，说“开慧之死，百身莫赎”并附上100块大洋为治丧费用。之后的几天的时间内，悲痛之中的毛主席茶饭不思，几度失眠，甚至还向贺子珍发了一通脾气。
党中央得知杨开慧的死讯后，立即组织人员将毛主席的三个儿子转移至上海，但不幸的是1931年党中央遭到严重破坏，三兄弟在上海流浪途中毛岸龙失踪，毛岸青脑部受伤。随后毛岸英和毛岸青被送往苏联。
杨开慧牺牲后，毛主席仍然时刻思念着她，经常让毛岸英回湖南杨家探亲扫墓，还对杨家人说，“我们是一家人”。1950年代，由于和江青经常闹别扭，毛主席对杨开慧的思念愈发强烈。1957年，毛主席给好友柳直荀遗孀李淑一写下著名的《蝶恋花·答李淑一》，寄托对杨开慧和柳直荀的思念：
我失骄杨（指杨开慧）君失柳（指柳直荀），杨柳轻飏直上重霄九。问讯吴刚何所有，吴刚捧出桂花酒。寂寞嫦娥舒广袖，万里长空且为忠魂舞。忽报人间曾伏虎，泪飞顿作倾盆雨。