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小分子抗新冠病毒药物对JN.1变异株依旧有效，细说先诺特韦片/利托那韦片从临床前研究公布到II/Ⅲ期研究登上国际顶刊
2023年8月25日，在卢森堡所采集的样本中首次监测到JN.1变异株。该变异株是新冠病毒奥密克戎BA.2.86变异株的第二代亚分支，传播性较强。世界卫生组织（WHO）数据提示其感染率正在不断攀升，也因此将其列为“需要关注的变异株”（VOI）。
基于过往研究及BA.2.86数据，目前临床常用抗新冠病毒药物对JN.1变异株依旧有效[1]。尤其是3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶抑制剂，目前已被世界卫生组织（WHO）推荐为新冠治疗的首选药物。国产原研创新药先诺特韦片/利托那韦片作为我国首个上市的3CL蛋白酶抑制剂，也在不断完善证据链，以期为我国新型冠状病毒肺炎（COVID-19）防控用药提供更可靠依据。
2024年1月18日，一项先诺特韦片/利托那韦片Ⅱ/Ⅲ期临床研究的完整数据在线刊于全球顶级医学学术期刊The New England Journal of Medicine（NEJM，2022年度影响因子：158.5）。该研究是目前发表杂志影响因子最高的国产3CL抗新冠治疗药物相关Ⅱ/Ⅲ期研究，也是继先诺特韦片/利托那韦片临床前、I期、Ib期临床研究结果均在国际医学杂志刊登后，又一获得国际学术界认可的研究成果。
图 先诺特韦片/利托那韦片组合包装Ⅱ/Ⅲ期临床研究发表于NEJM
Ⅱ/Ⅲ期研究数据发表，国产3CL蛋白酶抑制剂完整证据链诞生！
本研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，共入组1208例≥18岁、症状发作≤3天、在随机分组当天至少有一种COVID-19症状（该研究选定11种）的受试者。研究中受试者按1：1随机分配入先诺特韦片/利托那韦片组（试验组）和安慰剂组。
图 研究设计
值得一提的是，该研究纳入人群同时包含普通人群及重症高风险因素患者（53.5%），且均为门诊患者，其毒株类型均为奥密克戎，能为目前流行株的治疗提供针对性指导。
同时经与药品评审中心（CDE）讨论，本研究主要终点创新性设为症状持续恢复时间，定义为首次给药至11种COVID-19症状持续恢复2天时间。次要终点包括11种COVID-19症状持续缓解时间（定义为评分≤1）、重症COVID-19发生率和死亡率，并基于全球印象问题（GIQ）量表探索了患者报告恢复正常（COVID-19之前）健康状态的时间。其事后疗效分析包含呼吸症状恢复时间和全身症状恢复时间。此外，病毒学终点设为病毒载量相对于基线的变化，安全性终点则为治疗期间不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）。
研究主要终点结果显示，在mITT1人群（COVID-19症状出现后72小时内接受治疗的受试者）中，与安慰剂相比，试验组显著缩短11种症状持续恢复时间（180.1小时 vs 216.0小时），中位差值为35.8小时。
图 试验组显著缩短11种症状持续恢复时间
次要终点方面，在mITT1人群中，与安慰剂相比，试验组患者11种症状缓解时间显著缩短（120.4 vs 168.3），中位差值为47.9小时，可见使用先诺特韦片/利托那韦片治疗，可尽早恢复正常生活。此外，试验组达到正常健康状态的时间也更短，即GIQ评分更优。
病毒学终点上，与安慰剂组相比，试验组患者在第5天时病毒载量显著降低96.9%（-1.51 log10拷贝/毫升），且症状出现48h内用药患者病毒载量下降差值更大，达98.2%（-1.74 log10拷贝/毫升），提示越早启用，病毒载量下降越明显。
图 越早启用，病毒载量下降越多
此外，呼吸道症状的改善是COVID-19症状快速恢复的主要因素，与安慰剂组相比，试验组患者呼吸系统症状的恢复时间显著缩短，中位差为-41.4小时；且试验组患者用药仅1天，即可显著改善发热、发冷等症状。
随访至第29天，试验组TEAE发生率高于安慰剂组（29.0% vs 21.6%），但大多为1级或2级，无需药物干预，且未发生SAE。
图 试验组安全性结果
亚组分析结果显示：相较于安慰剂组，试验组中有高危因素的患者疗效更显著，症状持续恢复时间更短，中位差值为-60.4小时；48小时内用药症状持续恢复时间也更短，中位差值为-59.6小时，提示越早应用先诺特韦片/利托那韦片疗效越佳；而与轻型COVID-19患者相比，中型患者的症状持续恢复时间也更短，中位差值为-37.2小时。
图 亚组患者症状持续恢复时间
该项Ⅱ/Ⅲ期临床研究的成功发表，标志着先诺特韦片/利托那韦片成为首个具备完整证据链的国产3CL抗新冠药物。这不仅是对该药物治疗新冠感染的有效性和安全性的有力证明，也是对国产药物自主研发和创新能力的高度认可。
从过去到未来，国产3CL蛋白酶抑制剂证据链回顾
2021年11月，先诺特韦联合利托那韦的临床前研究启动，旨在为后续先诺特韦联合利托那韦治疗COVID-19临床试验研究提供药代动力学、抗病毒活性、细胞毒性等实验数据。结果证实，先诺特韦可高选择性抑制冠状病毒3CLpro，联合利托那韦可有效抑制肺部和脑部病毒复制，具有良好的药代动力学和安全性。
随后，为进一步评估先诺特韦在不同给药剂量及进食状态下的安全性、耐受性及药代动力学特征，开展了I期研究和Ib期研究，分别发表于European Journal of Pharmacology及The Lancet Regional Health-Western Pacific。
I期临床研究明确了联合利托那韦可增加先诺特韦的血浆暴露以及进食对先诺特韦暴露的影响，为先诺特韦的推荐剂量以及空腹使用的原则提供了初步证据，同时也印证了先诺特韦良好的安全性。
Ib期临床研究提示，先诺特韦联合利托那韦治疗可显著降低病毒载量，750mg先诺特韦联合100mg利托那韦推荐为进一步研究剂量，且过程中受试者均耐受性良好，无不良事件导致停药或研究中止，为该药物潜在抗病毒和临床获益提供了初步证据。
总 结
基于一系列研究数据，2023年1月29日，先诺特韦片/利托那韦片获得国家药品监督管理局批准用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者，成为我国国内上市的首款自主研发的3CL靶点抗新冠病毒创新药。2023年12月13日，先诺特韦片/利托那韦片也已作为乙类医保药物（479元/盒/疗程）正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》 [2] ，进一步提升了可及性。
相信随着相关循证证据进一步的公开和完善，先诺特韦联合利托那韦将获得更强有力的支持，在临床也将得到更为广泛的应用，为人民的生命健康提供强大保障。
参考文献：
[1] Iketani S, Mohri H, Culbertson B, et al. Multiple pathways for SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir. Nature. 2023;613(7944):558-564.
[2] https://mp.weixin.qq.com/s__biz=Mzg2ODk3NDg4Mw==&mid=2247500417&idx=1&sn=43fac3c1b74b6872790006d08932d6bc&chksm=cea6aacdf9d123db31de24a2003e626c0abe193a4bfdc4944028cbd6a4d9d138eac2d969d4b2&mpshare=1&scene=1&srcid=1226R5OytEFDuYfqbqgIRaH6&sharer_shareinfo=3fe6acd3daeea514d3bff4123630575c&sharer_shareinfo_first=3fe6acd3daeea514d3bff4123630575c&from=industrynews&version=4.1.16.6007&platform=win#rd
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