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本瑞利珠单抗维持哮喘控制的同时，可最大限度减少SEA的高剂量ICS使用需求
哮喘在全球范围内患者人数高达2.6241亿，年死亡患者数可达461.07万例 [1] 。据统计，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，20岁以上哮喘患者多达4570万，重度哮喘占5.99% [2] 。重度哮喘严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因 [3] 。因此，提高重度哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平、预后及降低医疗成本具有重要意义。
近年来，生物制剂已被证实可以帮助重度哮喘患者减少口服糖皮质激素（OCS）的应用，但是否能帮助减少吸入糖皮质激素（ICS）/长效β 2 受体激动剂（LABA）作为维持和抗炎缓解治疗（MART）的使用剂量仍有待探索。近日一项发表在《柳叶刀》上的跨国4期研究——SHAMAL研究结果 [4] 显示重度哮喘可以通过生物制剂得到控制，并减少ICS的使用。
重度哮喘患者长期高剂量ICS疗效增益有限，还可能增加副作用
2023版全球哮喘防治创议（GINA）推荐哮喘患者的规范治疗应足量足疗程应用ICS/LABA[5] 。其中，依从性好且吸入技术正确，经优化的高剂量ICS/LABA治疗后仍未控制，或高剂量ICS/LABA降级成中剂量不能控制的情况则被定义为重度哮喘[5] 。据估计，约有3%-5%的哮喘患者是重度哮喘，多表现为症状控制不佳、频繁急性发作和需维持OCS治疗 [4] 。
尽管国内外治疗指南建议对于重度哮喘患者，考虑将原有ICS/LABA方案进行调整，但长期应用高剂量ICS的疗效仍有争议。目前关于哮喘患者ICS/LABA应用的相关研究结果显示，在运用到高剂量后，继续增加剂量给患者带来的疗效增益可能有限，而用药出现的相关副作用（包括肾上腺抑制、白内障、骨质疏松相关骨折和糖尿病等）显著增加。
因此GINA建议临床医生减少对生物制剂反应积极的重度哮喘患者的ICS使用剂量 [5] 。而在探索新型治疗方案的过程中，人们发现，嗜酸性粒细胞（EOS）表型的哮喘患者症状控制不佳、频繁恶化发作和需维持OCS使用最为常见。
瞄准EOS，直击2型炎症关键环节！
EOS作为重度哮喘的关键效应细胞，通常在哮喘发生时募集至气道炎症局部，并在白细胞介素-5（IL-5）等刺激下释放多种毒性蛋白颗粒，最终导致气道高反应性、黏液过度分泌以及气道重塑。目前有临床研究发现，使用直接作用于EOS的生物制剂治疗可显著改善重度嗜酸性粒细胞表型哮喘（SEA）患者的临床结局，使大多数患者减少，甚至停止使用OCS [6] 。
值得一提的是，有研究提示，本瑞利珠单抗是目前唯一直接作用于EOS的单克隆单抗，可通过靶向IL-5受体α亚基（IL-5Rα）可快速降低EOS水平，进而帮助患者实现哮喘控制。ANDHI–In Practice子研究提示，超过一半接受本瑞利珠单抗的SEA患者能够在维持哮喘控制的同时减少高剂量ICS需求。而此次SHAMAL研究结果的公布则进一步夯实了这一结论。
SHAMAL研究出炉：本瑞利珠单抗助力减少重度哮喘患者ICS维持剂量
SHAMAL研究是一项随机、多中心、开放标签的 4 期研究，在英国、法国、意大利和德国的22个研究机构进行，旨在评估接受本瑞利珠单抗治疗的SEA患者，是否可以在哮喘控制的情况下安全减少ICS的使用剂量。
该研究纳入208例应用高剂量ICS/LABA维持治疗的SEA患者。所有患者首先接受4-8周的导入期用药方案。随后在减药期间，168例患者被随机分配（3：1）入治疗减量组和对照组，两组人群接受同样剂量的本瑞利珠单抗治疗，但对ICS/LABA的处理不同，整个减量期共32周并在后续长达16周的维持期评估减量的维持情况。
图 SHAMAL研究设计
该研究的主要终点为：在减量期结束时（第32周），减少ICS/福莫特罗维持剂量至中剂量、低剂量或按需使用ICS/福莫特罗的患者比例。在168例患者中，共有154例（92%）患者完成了研究，14例（8%）中止。
研究结果显示，减量组患者中有110例患者（92%）在减量期结束时（第32周）成功降低了ICS/福莫特罗维持剂量，其中18例（15%）患者降低至中剂量ICS/福莫特罗，20例患者（17%）降低至低剂量ICS/福莫特罗，72例患者（61%）降至仅按需治疗。完成减量期后，有96%的减量患者可维持减量后的ICS/福莫特罗剂量至第48周。
图 减量期结束时（第32周）减少ICS/福莫特罗剂量的患者比例
除ICS/福莫特罗应用降级外，该研究结果还显示，和对照组相比，减量组患者使用的平均每日ICS剂量减少了73%。
图 两组患者每日吸入ICS剂量
此外，减量组92%的患者在减量期间未发生任何哮喘急性发作。与对照组相比，减量组患者的哮喘控制问卷5项（ACQ-5）、12岁以上标准哮喘生活质量问卷[AQLQ（S）+12]及第一秒呼吸气体量（FEV1）较基线的改变均无统计学差异，尽管部分降级至仅用AIR治疗的患者出现FEV1的减少。
在整个治疗期间，两组患者的不良事件发生率无明显差异，研究期间未出现死亡。
SHAMAL研究的公布，证实了本瑞利珠单抗在维持哮喘控制的同时，还可帮助减少ICS的使用剂量。这些数据对于SEA患者的临床用药具有革命性的指导意义。但也需要注意，即使在应用生物制剂后，ICS/LABA的维持治疗仍是重度哮喘的治疗基石，尤其是在肺功能严重下降的患者中应慎重减少ICS/LABA的剂量。
小结
生物制剂的发展为重度哮喘患者的治疗带来了新的可能。本瑞利珠单抗在重度哮喘患者中的疗效和安全性已在过去被多项研究证明。SHAMAL研究旨在验证高剂量ICS/LABA 在良好控制的哮喘患者中是否为必需治疗，目前也是唯一一个临床研究证实接受生物制剂治疗的患者可以在维持哮喘控制的同时安全地减少ICS治疗剂量，更是为本瑞利珠单抗在SEA患者中的临床应用提供了新思路。期待本瑞利珠单抗能尽早在我国上市，为更多中国重度哮喘患者带来获益。
专家简介
陈如冲 教授
广州医科大学附属第一医院
国家呼吸医学中心
广州呼吸健康研究院
呼吸内科教授、主任医师，博导，过敏科副主任
呼吸疾病全国重点实验室PI，哮喘和慢咳学组组长
广东省科技厅呼吸健康国际联合实验室负责人
泰晤士高等教育全球大学学术声誉调查专家组成员
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组秘书
中国咳嗽联盟委员、学术秘书
中华预防医学会过敏分会常委、广东省呼吸健康学会过敏专委会主委等
斯坦福-爱思唯尔呼吸领域全球高引学者（全球2％科学家）
获中国高校十大科技进展、广东省科技进步特等奖、广州市科技进步一等奖、中华医学科技进步三等奖等成果奖励。获全国中青年呼吸精英、广东省杰出青年医学人才、广东省千百十工程培养对象、广州市高层次人才、广州市卫生重点人才、广州市十大杰出青年岗位能手等荣誉
参编中国咳嗽诊治指南、难治性咳嗽诊治专家共识、轻度哮喘诊治专家共识、ABPA诊治专家共识、奥马珠单抗应用专家共识等
参考文献：
[1] Wang Z, Li Y, Gao Y, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023; 24(1):169.
[2]中国哮喘联盟.重症哮喘诊断与处理中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(011):813-829.
[3]林江涛，冯晓凯。应高度重视支气管哮喘的疾病负担研究[J].中华医学杂志，2014,94(16):1201-1203.
[4]Jackson DJ, Heaney LG, Humbert M, et al. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study. Lancet. Published online December 7, 2023.
[5]Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). 2023.
[6]Menzies-Gow A, Gurnell M, Heaney LG, et al. Oral corticosteroid elimination via a personalised reduction algorithm in adults with severe, eosinophilic asthma treated with benralizumab (PONENTE): a multicentre, open-label, single-arm study [published correction appears in Lancet Respir Med. 2021 Dec;9(12):e114]. Lancet Respir Med. 2022;10(1):47-58.
[7]Beasley R, Harper J, Bird G, Maijers I, Weatherall M, Pavord ID. Inhaled Corticosteroid Therapy in Adult Asthma. Time for a New Therapeutic Dose Terminology. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(12):1471-1477.
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责任编辑：砍树
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