哥伦比亚的一大家族长期受到遗传性阿尔茨海默病的困扰，多代人在四十多岁时就出现认知衰退。然而，研究人员发现其中一位家族成员却在七十多岁时仍然保持认知健康，尽管她也携带导致亲属在四十多岁时患上痴呆的基因突变。
这位哥伦比亚患者携带的是presenilin-1突变。通常情况下，携带presenilin-1突变（PSEN1-E280A）的人在二十多岁时就开始累积淀粉样物质，迅速积聚淀粉，并且通常在中年时开始显示认知衰退的迹象。然而，该患者同时也是APOE3 Christchurch（APOE3ch）突变的同种合子携带者，这种突变被认为对阿尔茨海默病具有抵抗力。
华盛顿大学医学院神经学教授David Holtzman博士表示：“阿尔茨海默病领域最大的未解之谜之一是淀粉样物质的积累为何会导致tau蛋白的病理变化。”他解释说，这位患者非常罕见，因为她虽然有淀粉样物质的病理变化，但tau蛋白的病理变化很少，认知症状也只是在晚期轻微出现。这使得研究人员认为她可能提供了关于淀粉样物质和tau蛋白之间联系的线索。
在一项新研究中，研究人员利用基因修改的小鼠展示了Christchurch突变是如何切断阿尔茨海默病早期阶段（大脑中淀粉样β蛋白的积累）和晚期阶段（tau蛋白的积累和认知衰退）之间的联系的。
研究人员生成了人类化的APOE3ch敲入小鼠，并将其与淀粉样-β（Aβ）斑块沉积模型交叉。然后，他们向小鼠的大脑注射人类tau蛋白。通常情况下，在带有淀粉样斑块的大脑中引入tau蛋白会导致tau蛋白在注射部位聚集成团，然后扩散到大脑其他部位。
然而，拥有Christchurch突变的小鼠并没有出现这样的结果。与哥伦比亚患者类似，这些小鼠在存在大量淀粉样斑块的情况下仍然只出现轻微的tau蛋白病理变化。研究报告中写道：“与病例报告类似，APOE3ch表达导致外周脂质代谢紊乱，并显著减少斑块相关的tau病理。此外，我们观察到斑块周围的淀粉样物质反应减少，微胶质细胞反应增强。”
研究人员发现关键的区别在于微胶质细胞（大脑中的废物处理细胞）的活动水平。他们指出：“APOE3ch影响了微胶质细胞对Aβ斑块的反应，抑制了Aβ诱导的tau蛋白种植和传播。”微胶质细胞倾向于聚集在淀粉样斑块周围。在拥有APOE3ch突变的小鼠中，环绕淀粉样斑块的微胶质细胞在吞噬和处理tau聚合物方面效率超高。
Holtzman博士表示：“这些微胶质细胞吞噬并降解tau蛋白，阻止了tau病理的有效传播到下一细胞。这阻断了很多下游过程；没有了tau病理，就不会发生神经退eneration、萎缩和认知问题。如果我们能够模仿这种突变的效果，或许我们能够使淀粉样物质的积累变得无害，或者至少减少对人们产生认知障碍的危害。”
参考文献：“APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread.”
编辑：王洪
排版：李丽