慢性肾脏病（CKD）影响全球约10%的人，全球疾病负担联盟预测，到2024年，CKD将成为影响寿命的五大疾病之一。
2023年12月5日，《BMJ》发表综述[1]，盘点CKD患者的治疗进展证据，包括血压控制、血糖控制、他汀类药物治疗和饮食管理等，并总结了新型肾脏保护药物的进展，如SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非甾体类选择性盐皮质激素受体等。
原文链接：https://www.bmj.com/content/383/bmj-2022-074216
CKD患者的主要疗法是治疗潜在病因，同时纠正导致CKD进展和并发症的危险因素（图1）。
图1. CKD患者的综合治疗
血压控制
三项著名研究评估了CKD患者最佳血压目标：肾病饮食改善研究（MDRD）、美国非裔肾病和高血压研究（AASK）、收缩压干预试验（SPRINT）[2-4]。MDRD研究和AASK研究显示，强化血压控制总体上未能减缓肾小球滤过率（GFR）的下降速度[2, 3]。然而，MDRD研究显示，在基线蛋白尿≥3 g/d的患者中，相较于常规血压控制组，强化血压控制组的GFR下降速度减慢[3]。
SPRINT试验有2646人在基线时患有CKD， 相比<140 mmHg的收缩压目标，收缩压目标为<120 mmHg未能显著降低肾脏复合结局的发生（复合结局包括eGFR降低≥50%、长期透析或肾移植）[4, 5]。然而，不论CKD状态如何，强化降压在降低复合心血管结局和全因死亡率方面有益[4]。
血糖控制
在糖尿病合并CKD患者中，血糖控制是综合治疗的重要组成部分。ADVANCE试验是迄今为止规模最大的强化血糖控制试验[6]。在11140名参与者中，19%的参与者eGFR<60 mL/min/1.73 m2，31%的参与者在基线时有白蛋白尿。结果显示，与标准血糖控制相比，强化血糖控制与终末期肾病风险降低65%相关（HR=0.35；95%CI 0.15-0.83）。
治疗药物的研究进展
ACEI和ARB
降压药物中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂与CKD高度相关。2001年一项针对11项研究的Meta分析表明，对于非糖尿病性CKD，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可使肾脏替代治疗（KFRT）风险降低30%，或使血肌酐水平翻倍[7]。针对CKD合并糖尿病患者的临床试验（例如IDNT、RENAAL试验）显示，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可防止CKD进展。
RAAS 抑制在预防心血管疾病方面也发挥作用。HOPE研究表明，ACEI可降低心血管疾病高危人群（包括糖尿病和蛋白尿患者）的心梗、卒中和心血管死亡风险[8]。
应避免同时使用ACEI和ARB，因为会增加高钾血症和急性肾损伤的风险。
SGLT2抑制剂
近十年来，CKD管理的最大进步之一是发现SGLT-2抑制剂对伴或不伴糖尿病患者的心肾保护作用。试验显示，对于基线eGFR低至20 mL/min/1.73m2的患者，SGLT-2抑制剂可使不同肾脏结局的发生风险降低约30%[9-11]。
三项主要肾脏结局试验（CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验）的中位随访时间为2.0-2.6年[9-11]。绝大多数试验参与者在随机分组前已使用ACEI或ARB，这表明SGLT-2抑制剂在减缓CKD进展方面可与RAAS抑制剂的益处相加。一项模拟研究估计，如果联合使用SGLT-2抑制剂和RAAS抑制剂，50岁非糖尿病性CKD（伴蛋白尿）患者的生存时间可延长7年，不会出现血清肌酐加倍、肾衰竭或全因死亡[12]。
SGLT-2抑制剂通常可安全用于CKD患者。坎格列净心血管评估研究 (CANVAS) 发现治疗组出现血容量不足、严重生殖器感染、骨折和需要截肢的风险，但在之后的研究（CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY）中并未观察到。对15081名2型糖尿病合并CKD G3-4期患者进行的汇总分析显示，恩格列净的严重不良事件发生率与安慰剂相似，SGLT-2抑制剂仅导致轻度生殖器感染的发生率升高[13]。
GLP-1激动剂（GLP-1 RAs）
GLP-1 RAs被证实可改善2型糖尿病患者的肾脏结局，肾脏结局（包括白蛋白尿）风险降低15%~36%，但这些研究本身是针对心血管结局而设计。
一项针对约44000名受试者的大型Meta分析显示，与安慰剂相比，GLP-1 RAs可使复合肾脏结局（定义为新发白蛋白尿>300 mg/g、血清肌酐加倍、eGFR下降≥40%、KFRT或肾病死亡）风险降低21%， 这种降低似乎是由白蛋白尿>300 mg/g事件减少所致，GLP-1 RAs与 CKD进展和肾衰竭关联没有统计学意义[14]。
AWARD-7试验纳入577名2 型糖尿病合并CKD G3-4期患者，随机接受开放标签的度拉糖肽1.5 mg（每周一次）、度拉糖肽0.75 mg（每周一次）或每天甘精胰岛素。结果显示，与甘精胰岛素组相比，两个度拉鲁肽组的eGFR下降更慢[15]。
GLP-1受体激动剂减缓eGFR下降和/或减少蛋白尿的确切机制尚不完全清楚，可能的机制包括改善血糖控制、减轻体重、增加尿钠排泄以及减少炎症和氧化应激。此类药物的不良反应包括腹泻、恶心和呕吐。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
目前有几种MRA可用作RAAS抑制剂的辅助治疗药物，特别是在有白蛋白尿和/或合并糖尿病的患者中。两种常见的甾体类非选择性MRA，螺内酯和依普利酮，均可降低白蛋白尿。
一项针对7项试验（N=372）的Meta分析中，非选择性MRA与ACEI和/或ARB联用与蛋白尿显著减少相关，但会增加高钾血症风险[13]。非奈利酮是一种非甾体类选择性MRA，最近也被批准用于CKD患者。
FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验是两项互补的3期临床试验，研究了非奈利酮对蛋白尿≥30 mg/g合并2型糖尿病患者的肾脏和心血管益处[16,17]。两项试验均纳入了服用最大耐受剂量的ACEI或 ARB的患者。
两项试验的汇总分析发现，非奈利酮可使发生肾脏复合结局风险降低15-23%[18]。与安慰剂组相比，接受非奈利酮治疗的患者高钾血症的发生率更高（7% vs. 14%）。基线使用了SGLT-2抑制剂或 GLP-1受体激动剂，并没有改变非奈利酮对肾脏复合结局的有益作用，表明了双重治疗在2型糖尿病合并CKD患者中的潜在作用（例如，非奈利酮联合SGLT-2抑制剂或 GLP-1受体激动剂）。
内皮素受体拮抗剂
内皮素受体拮抗剂已成为多种肾脏疾病的新型治疗方法。SONAR试验评估了阿曲生坦对2型糖尿病患者（eGFR 25~75 mL/min/1.73 m2，尿白蛋白/肌酐比值[ACR] 300~5000 mg/g）肾脏结局的影响。中位随访2.2年显示，相比安慰剂组，阿曲生坦组的复合肾脏结局（血清肌酐加倍或ESKD）的风险降低了35%，但更常见液体潴留和贫血[14]，值得注意的是，两组的高钾血症发生率均较低（1%）。
用药时应避免肾毒性
许多药物通过肾小球滤过或肾小管分泌来清除，肾小球滤过率降低会导致药物或其代谢物蓄积，从而产生不良反应。仔细估计GFR通常是确定经肾排泄药物剂量的第一步。美国FDA行业指南建议，基于血清肌酐估计的GFR可用于药代动力学研究。抗生素和抗病毒药物、直接口服抗凝药、糖尿病药物和化疗药物是CKD患者需要注意剂量的常见药物。
CKD患者应避免或尽量减少某些药物的使用，因为它们可能会导致肾功能恶化。例如，非甾体类抗炎药 (NSAID) 会加剧高血压、导致液体潴留，并增加急性肾损伤的风险。特别是当与RAAS抑制剂和利尿剂一起使用时，最好避免使用非甾体类抗炎药。质子泵抑制剂可导致急性或慢性间质性肾炎，并与CKD事件、CKD进展和ESKD相关；尽管质子泵抑制剂导致CKD的机制尚不清楚，但大多数专家一致认为应谨慎使用这些药物。
CKD治疗指南总结
CKD的主要指南来自改善全球肾脏病预后组织（KDIGO：https://kdigo.org/）。KDIGO发布CKD患者的评估和管理指南，也包括其他领域（例如糖尿病、血压、血脂、贫血、矿物质和骨骼疾病、丙型肝炎、肾小球疾病等）。
其他制定CKD相关指南的组织还包括：英国国立健康与临床优化研究所（NICE）、美国心脏病学会、美国心脏协会、欧洲心脏病学会、欧洲高血压学会、国际高血压学会、美国糖尿病协会（ADA）。
各指南广泛建议糖尿病患者每年进行CKD筛查（包括蛋白尿检测）。相比之下，高血压指南对此没有那么明确，国际高血压学会发布的《2020年全球高血压实践指南》是一个例外，建议除了估算高血压患者的肾小球滤过率外，还对蛋白尿进行常规评估[19]。
KDIGO和NICE指南建议对任何有CKD风险的人进行检测，包括高血压、心血管疾病、糖尿病和有急性肾损伤病史的患者。对于CKD患者，KDIGO指南建议至少每年进行一次蛋白尿检测，在CKD风险较高的类别中检测频率更高[20]。NICE指南建议每年检测ACR，并根据临床特征、进展风险以及 ACR的变化调整个体化治疗方案[21]。
多个指南对CKD患者的血压目标给出了建议。NICE指南建议血压目标为<140/90 mmHg，如果ACR≥70 mg/mmol，则血压目标为<130/80 mmHg[21]。美国心脏病学会、美国心脏协会、欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会指南建议将收缩压<130 mmHg作为目标[22]。
NICE指南和KDIGO指南均推荐RAAS抑制剂（ACEI或ARB）作为无糖尿病但有蛋白尿以及糖尿病合并CKD G1-G4期患者的一线降压疗法。KDIGO 2023指南建议继续使用RAAS抑制剂，即使eGFR＜30 mL/min/1.73 m2[23]。
KDIGO和ADA指南推荐SGLT2抑制剂作为所2型糖尿病合并CKD患者（eGFR≥20 mL/min/1.73 m2）的一线治疗药物。NICE指南建议，已经服用ACEI或ARB的2型糖尿病合并CKD患者，当ACR >30 mg/mmol时（约>300 mg/g），应使用SGLT-2抑制剂；当ACR 为30 -300 mg/g时，考虑使用SGLT-2抑制剂[24]。NICE 指南进一步明确，无论糖尿病状况如何，eGFR为25-75 mL/min/1.73 m2且ACR ≥22.6 mg/mmol（约200 mg/g）的患者应考虑使用达格列净[25]。
KDIGO的范围更广，建议ACR≥200 mg/g 且eGFR≥20 mL/min/1.73 m2的患者，以及CKD合并心衰患者使用SGLT-2抑制剂[23]。KDIGO进一步指出，一旦开始使用SGLT-2抑制剂，即使eGFR降至20 mL/min/1.73m2以下，只要可以耐受并且尚未开始肾脏替代治疗，也可以继续使用。对于无法耐受二甲双胍或SGLT-2抑制剂或无法通过这些药物达到血糖目标的2型糖尿病合并CKD患者，KDIGO和ADA指南建议使用GLP-1受体激动剂。
图2. KDIGO和ADA指南对CKD患者血糖管理的建议[26,27]
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