2013年，全球数百名科学家组成了“脑计划”（BRAIN Initiative，“使用创新神经技术的脑研究计划”，Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative）。随着单细胞测序技术的高速发展，“脑计划”项目组整合了细胞的分子、形态学、生理学和解剖学等信息和特征，启动了BICCN（BRAIN Initiative Cell Census Network，“脑计划-细胞普查网络”）项目，旨在用前沿技术对小鼠、非人灵长类动物和人类大脑的细胞类型进行识别和分类，以及针对特定细胞类型开发新的遗传工具。
近期，《科学》（Science）杂志发布了“脑细胞普查”（Brain Cell Census）专题，一共21篇研究论文同时上线，分享了迄今为止最全面的人类和非人灵长类动物大脑细胞图谱，堪称重磅。这些成果汇集了全世界数百名科学家的努力，均来自BICCN。在一系列的研究中，最令人关注的是从单细胞层面以前所未有的颗粒度解析了人脑的组织结构，包括成年人脑和胚胎期正在发育的人脑，识别和描绘出了人脑细胞类型的惊人多样性，为认识人类精神和神经疾病的机制提供线索，也让我们对人类这一物种的身份有新的认识。
（文末有征集送好礼活动，不要错过哦~）
最大的人脑细胞图谱
我们的脑是由860亿个神经元和数量相当的非神经元细胞组成。 脑中包含由众多细胞组成的复杂回路，这些脑细胞是高度多样化的，可根据分子、电生理和形态特征，被分为许多不同的、在脑回路的计算中起着不同作用的细胞类型。 因此，若要全面地理解脑的功能，科学家就必须考虑到所有不同的细胞类型。
此外，不同的脑部疾病对所有细胞类型的影响也不尽相同。识别每种疾病所影响的主要细胞类型，有助于具有针对性的干预和治疗方法的发展。而在这一切成为可能之前，科学家需要对脑细胞的多样性进行精确编目。
2017年，美国国立卫生研究院启动了BICCN，这是一个由数百名致力于表征人类、非人类灵长类动物和啮齿动物的脑细胞类型及其功能的科学家组成的联盟。近期BICCN的科学家在《科学》、《科学进展》和《科学转化医学》上发表了21篇论文。
通过利用最先进的技术，研究人员绘制了迄今为止最大的人脑细胞图谱，揭示了3000多种细胞类型——其中许多是之前所未知的新发现，为理解人类和非人类灵长类动物的脑细胞类型做出了突破性的发现。
研究整个人脑的重要性
在我们的脑和神经系统中，神经元是发送和接收信号的细胞，能够执行高度复杂的任务。在脑的不同部位，神经元有着很大的差异，这意味着它们具有不同的功能和发育史。大脑皮层因其在认知中的作用而被研究得最多，但其他区域也同样重要，例如脑干（连接脑和脊髓的结构）就含有特别丰富、繁杂的神经元类型。
然而，人类的脑还没有被全面调查，大脑皮层以外的区域也很少被研究和描绘。因此，人类的神经元和胶质细胞的总数、分布和区域特异性仍是未知的。
在这一系列研究中，由神经科学家Kimberly Siletti和她的团队所开展的工作，是对全脑细胞类型进行普查的第一步。他们使用单核RNA测序技术，对从人脑的不同区域中取样的细胞进行了分析，为绘制整个人脑图谱奠定了基础。
通过利用三名已故男性捐献的组织样本，他们对覆盖了前脑、中脑和后脑的106个位置的300多万个细胞的进行了RNA测序。他们还对一名女性捐赠者的运动皮层进行了分析。最终的数据集中包含了可覆盖461个大类、3000多个亚型的脑细胞类型，数量之多令研究人员惊讶。
3000多种不同类型的细胞中，约80%是各类神经元，其余是不同种类的神经胶质细胞。团队将大脑细分为100多个解剖区域，发现每个脑区都包含特定类型和状态的细胞。许多特殊的神经元群体集中分布在特定的脑区；神经胶质细胞的异质性虽不如神经元明显，但也表现出了明显的因区域而异。
不同于与以往研究常常集中在大脑皮质，新研究揭示，脑干是神经元多样性最丰富的脑区，研究团队还认为，其中一些细胞控制着先天行为，如疼痛反射，恐惧，攻击，性行为等。
基因开关
其他一些研究则深入分析了不同细胞中的基因调控和表达机制。分子生物学家Joseph Ecker和他的团队同样利用来自相同的三名男性捐赠者的组织样本，从表观遗传学的角度研究了他们的脑。
他们分析了在50多万个细胞中开关基因的化学标记物。通过那些充当了开关的分子，研究人员得以识别出近200种脑细胞类型。即使是同一类型细胞中的同一基因，在整个脑中也可能具有不同的特征。一个基因在前脑和后脑可以分别有着不同的开关，存在显著的区域差异。
精确定位这些可以激活或阻断脑细胞的基因表达的开关，或许有助于脑部疾病的诊断和有针对性的治疗方法的开发。
精神疾病
在另一项研究中，分子生物学家Bing Ren和他的团队关注的是如何加深对基因开关可能导致疾病风险的理解。
在一些国家，双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症等神经精神障碍和精神疾病，已成为一个主要的疾病负担。人类基因组中数以万计的序列变异都与这些疾病的病因有关。然而，阐明已确定的风险变异的作用仍然是一个挑战。
在Ren的研究中，他们分析了这三名男性捐赠者的100多万个脑细胞是如何获取和使用遗传信息的。通过对染色质可及性的单细胞测序，团队揭示了特定脑细胞类型与精神分裂症、双向情感障碍、阿尔茨海默病、重度抑郁症等19种神经和精神疾病之间的关联；并开发了人工智能深度学习模型，可以预测这些疾病的风险。
利用细胞类型数据，研究人员预测了基因开关如何影响基因调节并增加神经系统疾病的风险。例如，在小神经胶质细胞（可清除死亡或受损细胞）中，一些基因开关的存在与阿尔茨海默病的风险密切相关。这些发现可以用来测试特定的基因或错误的开关是否会直接导致疾病的发生。
人脑特殊在哪里
大脑细胞有哪些特征是人类与非人灵长类动物所特有的，也是BICCN项目想要回答的一个关键问题。在此次研究中，一支团队通过单核转录组学比较了成年人类、黑猩猩、大猩猩、猕猴和普通狨猴的大脑皮质。
研究表明，我们与进化上的近亲拥有相同的主要脑细胞类型构成，但是那些保守的细胞类型使用的基因——只有几百个——发生了变化。具体来说，人类和其他灵长类动物在神经元连接和脑回路形成方面的许多基因是不同的。
还有一个有趣的发现是，尽管黑猩猩和人类有着更近的共同祖先，但黑猩猩的神经元特征与大猩猩更接近，而不是与人类更接近。
一切才刚刚开始
脑是由多个与不同功能相关的区域组成的，要了解这些区域是如何在发育过程中出现的，以及它是如何在人类进化过程中出现的，都需要我们对构成人脑的细胞有详细的了解。
为了更进一步地解答这些问题，BICCN团队的下一步是对来自脑的各个部位的更多细胞进行测序，以及对更多的组织样本进行研究，进而了解不同人群和年龄的人脑图谱会如何变化。这仅仅是个开始。
本文部分内容经授权转载自微信公众号「原理」（ID：principia1687）
创作团队：
编译：糖兽
排版：雯雯
参考来源：
1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0913
2.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adl0650
3.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk4857
4.https://www.nature.com/articles/d41586-023-03192-2
5.https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7046
6.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf5357
7.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf7044
8.https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade9516
图片来源：
封面图&首图：THE KAROLINSKA INSTITUTE WITH THE ALLEN INSTITUTE FOR BRAIN SCIENCE
2024，从这条Flag开始
是的！又到一年一度立flag的时候了！
我们总是对新的一年充满憧憬和期待。2024年，你想解锁哪些新的关卡，达成哪些新的成就呢？在这一年一度、辞旧迎新的时刻，【红杉汇】再次向各位读者发起——
2024新年Flag征集令
不说出来的Flag，是立不起来的。我们坚信，只要Flag立得狠，2024一定稳。本次征集主题、内容不限，无论是事业、桃花、健康，还是踌躇满志的生活宣言，凡有期待，皆可留言。
【红杉汇】将精选并汇编部分读者的新年Flag，最终推出2024新年特辑，被选中的读者将获得我们特意准备的帽衫、书包、T恤、原创书籍等精美新年礼品一份。
征集时间：2023.12.20-2023.12.27
征集方式：在本文下方留言处留言
征集内容：我的2024新年Flag
要 求：主题、内容不限，条理清晰，保证原创
壹
贰
叁
肆
伍