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出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

编辑 | 王一鹏

头图 |视觉中国

今年冬天,有流感“神药”之称的奥司他韦频频登上热搜。

最近的一次是,有媒体曝光这款药在医院一盒才卖20多元,在药店则卖到320元;网购价格与医院相比也高出了近3倍。

作为少有的能够对抗病毒的药物,奥司他韦已经火了数十年了,几乎每年流感季都会卖到断货,一药难求。

跨国药企罗氏曾经靠这款药在全球赚得盆满钵满。在本土企业东阳光长江药业,一度拿到该药在中国90%以上的市场份额,成为一代“流感药之王”。过去三年,受新冠病毒流行等影响,流感的流行受到抑制,抗流感病毒药物严重滞销。数据显示,到2021年,奥司他韦销售额不足巅峰期的十分之一。

直到去年,东阳光长江药业的奥司他韦销售额才开始反弹。到今年上半年,销售额同比大涨186.4%。那么,这个年底,昔日“流感药之王”的辉煌还能重演吗?奥司他韦,还值得囤吗?

流感“神药”,地位不保

从目前的销售情况看,“流感药之王”正在杀回市场。但是,想重回王者之位,似乎已不太可能。

从电商数据来看,常年被哄抢的“可威”(东阳光长江药业出产奥司他韦的商品名),在过去两周内总销售量都达到了21万件;罗氏的“达菲”(奥司他韦的原研药)卖出了5万件;连以岭药业的连花清瘟在过去一个月内的销量也达到了2万件。

但在热销背后,一个新产品越来越多地出现在人们的视野中,这款药就是玛巴洛沙韦片(日本药企盐野义研发,商品名:速福达,由罗氏代理销售)。同样根据电商数据,这款售价200元以上,每盒只有2粒,在15天内售出10万件,导致其经常处于“无货”状态,部分商家甚至将价格提到了330元以上。

在“可威”昔日的主战场——医院,也有越来越多患者,在确诊流感后,拿到了写着玛巴洛沙韦的处方。还有患者特意到离家很远的医院,去开这种药。

尽管对玛巴洛沙韦的评价有褒有贬,但经过网络传播发酵,流感“新王”崛起的迹象似乎已经显现。这对东阳光长江药业来说,实在算不上是好消息。

一直以来,人类在病毒感染领域的药物研发进展都不好,除流感以外。1999年获批的达菲(也就是奥司他韦的原研药)是其中之一,上市当年销售额就达到了27亿美元,一举成为重磅药。

虽然2005年禽流感在全球爆发后,罗氏迫于人道主义压力,不得不将当时还没过保护期的奥司他韦专利有条件放开,但还是很赚钱——2009年甲流(H1N1)疫情期间,该药全球大卖30亿美元。

在中国,为保障用药供应,避免专利强制许可,罗氏先后将奥司他韦的专利授权给了上海医药旗下的上海中西三维药业和东阳光旗下的东阳光药,后者也就是今天的东阳光长江药业。

在后来的竞争中,东阳光长江药业的可威逐渐脱颖而出,到2019年的巅峰时期已经成了年销售额近60亿元的大品种,占据了中国奥司他韦市场90%以上的份额。东阳光长江药业,也被冠以“流感药之王”的称号。

可惜好景不长。从销售业绩看,在2019年达到巅峰以后,因为疫情导致核心产品“可威”销量下降,东阳光长江药业在短短三年内经历了急速下坠和快速反弹的极端变化。

2020年东阳光长江药业营业收入23.48亿元,同比下降60%以上;2021年营业收入9.1亿元,再降60%以上,其中奥司他韦的收入只有5.5亿元。此后,东阳光药业不仅改了名东阳光长江药业,母公司东阳光还一通操作甩掉了这个“包袱”,将其以37.23亿元的价格卖给了广东东阳光药业及其香港子公司。

去年开始,可威的销售额触底反弹。2022年上半年,尽管只实现了12.93亿元的营业收入,但受下半年甲流高发的影响,民众疯狂囤药,帮助东阳光长江药业实现全年营收37.45亿元,重回巅峰期的近三分之二。2023 上半年,东阳光长江药业延续了这种势头,上半年营收超过32亿元,大有重回“年销60亿”阵营的气势。在这些收入中,“可威”贡献了近90%。

至此,形势似乎一片大好,“可威”距离重回巅峰,也指日可待。但实际上,等待“可威”及其销售公司的,是已经模样大变的流感药江湖。

数据来自:公司年报、华创证券 /虎嗅制图

流感药市场变天了

2021年是流感病毒用药市场的转折之年,也是东阳光长江药业和“可威”的水逆之年。

事实上,在过去十几年里,奥司他韦能在中国一路狂奔,年销售额从千万元直达近60亿元的巅峰,有一个很重要的原因:在罗氏打响了奥司他韦防治流感的威名之后,奥司他韦在很长时间里,几乎没有对手。

从官方发布的诊疗指南中可以看到,一直到2020年,奥司他韦面对的对手还主要是与之同类的扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂、阿比多尔等血凝素抑制剂和金刚烷胺等M2离子通道阻滞剂。这些药物无论是原理还是实际效果、用药方便程度都无法与奥司他韦抗衡。

而最初的两款奥司他韦包括东阳光长江药业的“可威”和上海医药的“奥尔菲”,是在罗氏的“达菲”专利还没到期的时候,就“破格”获得授权上市的,占据了价格和市场独占的优势。

本来上海医药更早拿到授权,但是除了疫情高峰期,奥司他韦的市场规模并不大,有大把批文在手的上海医药没有把注意力放在这方面,产能供应有限,在2016年干脆就停止生产了;罗氏也减少了供应。这就成就了“可威”一家独大的局面。

但这一切都在2021年迎来改变。

在仿制药方面,2016年“达菲”的专利保护期过了,中国多家药企开始布局这一品种。终于在2021年的7月30日,博瑞制药的磷酸奥司他韦胶囊获批。此后,多款干混悬剂、胶囊剂、颗粒剂相继获批。

从国家药监局的数据库看,按照“奥司他韦”搜索,一共可得到50条信息,其中仅奥司他韦胶囊就有31种。至此奥司他韦仿制药已成“红海”

2022年7月13日开标的第七批集采中,包括“可威”一共有10款奥司他韦胶囊中标。75mg规格的“可威”,直接降到了0.999元/粒,成为同类产品中的全场最低价。这也是医院开出的奥司他韦可以低至20元的原因。

“可威”更大的危机还来自流感治疗的新药。也是在2021年,有“超级达菲”之称的玛巴洛沙韦,在首次获批4年后,正式进入中国市场。

根据中国医师协会急诊医师分会、中华医学会急诊医学分会等机构共同起草的《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022)》,金刚烷胺等M2离子通道阻滞剂已经出局,取而代之的就是玛巴洛沙韦、法维拉韦等RNA聚合酶抑制剂

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图为主要流感病毒复制过程及药物作用靶点。流感病毒的生命周期主要有吸附、进入、复制、组装、释放五个过程。RNA聚合酶抑制剂主要是阻止病毒复制;神经氨酸酶抑制剂主要是阻止病毒释放。

来自:《中华医学杂志》

玛巴洛沙韦,是全球首个针对流感病毒5′帽状结构(CAP)依赖性内切酶起效的药物。简单来说,也就是通过抑制核酸内切酶,在病毒自我复制过程中搞破坏。奥司他韦这类神经氨酸酶抑制剂,是阻断病毒复制后的扩散,相比之下,RNA聚合酶抑制剂起作用环节更靠前,理论上控制住病毒用时也更短。

试验数据也证明了这一点。2017年公布的三期临床试验结果显示,该药可以在24.5个小时后解决发烧问题,比对照组的42小时缩短了约17.5个小时。因此有“超级达菲”的称号。

从上述共识列出的研究数据看,玛巴洛沙韦还在降低家庭成员间的传播中表现出了更强的优势。

玛巴洛沙韦的售价高,一盒两片装的价格可以高达350多元,不过,它的用量更少,体重在80kg以内,只需单次服用两片(20mg),也是目前唯一一个单剂量给药的口服抗流感病毒药。

2020年在美国上市之时,罗氏和盐野义就已经宣称该药可以对奥司他韦产生抗药性的病毒株和禽流感毒株等起作用了。

尽管专家强调,现有流感药物对目前流行的甲型、乙型流感病毒均具有较高敏感性,且安全性良好,但是对于流感“神药”奥司他韦来说,后来者带来的产品迭代压力仍不可小视。

根据Evaluate Pharma预测,到2024年,奥司他韦和玛巴洛沙韦会是市场份额最高的两种产品,而奥司他韦的占比将有所下降,玛巴洛沙韦的市场份额会提高,二者差距进一步缩小。

对于有志于争夺国内流感抗病毒药市场的本土企业来说,一个更糟糕的问题是,RNA聚合酶抑制剂也卷起来了。仅与玛巴洛沙韦同类,作用于核酸内切酶的就有8个管线在研;作用于“复制酶”的有5个。本土企业众生药业的产品已经进入了3期临床试验,今年7月刚发布了积极结果。

今年年初,石药集团研发的玛巴洛沙韦仿制药已经获批上市。只是,碍于玛巴洛沙韦的专利到2031年才过保护期,这款仿制药没有真正生产销售。

此外,还有大批靶向神经氨酸酶、血凝素、核蛋白等流感病毒其他靶点的药物在研或已经上市。可以说,现在只是开始,未来,围绕抗流感病毒药物的市场争夺将更加激烈。

这个药,今年还囤吗?

今天面对流感病毒,人类已经有了很多对抗的手段。不过,需要注意的是,无论是奥司他韦还是玛巴洛沙韦,都不应该过度神化。

从数据上看,流感的季节性流行才刚刚开始。

病毒学专家常荣山告诉虎嗅,流感流行的高峰还没有到来。他指出,中国的流感流行规律和同处于北半球的美国非常相近,这主要与国际旅行密切且旅行中很少有人戴口罩密切相关。

结合美国疾控中心(CDC)公布的流感样疾病周分析图,常荣山告诉虎嗅,从第45周开始,其流感样病例报告占比已经超过了3%的基线,这标志着季节性流行的开始,走势上与2022年至2023年季节性流行相似——这一年有13周是在基线以上。常荣山预计今年的季节性高发也将持续10周以上。

美国2018年以来流感疫情走势图。今年发病情况也高于大多数历史同期情况。

来自:美国CDC官网

而这次中国流感流行的起点又是很高的。

在最新公布的第48周(11月27日至12月3日)流感监测周报中,中国南方省份哨点医院报告的流感样病例报告占比为8.6%,高于一周前水平,也高于2020年至2022年同期水平(3.4%、3.7%和3.1%);北方地区报告中流感样病例占比7.4%,远高于2020年至2022年同期(2.5%、3.0%、2.0%)。

这样的现状,对中国的老人和小孩是非常大的挑战。早在10月份,基于对7月到8月流感的监测,中国疾控中心的专家已经在撰文提醒关注流感问题。

在《2023年10月中国需关注的突发公共卫生事件风险评估》一文中,作者分析研判称,秋冬季将出现流行高峰,流行强度为季节性水平,并提示流行期间可能会出现一定程度的医疗诊疗压力,不排除重症和死亡病例出现。

对此,上述文章作者建议,各地疾控中心、医疗机构做好应对准备,指导养老机构等做好防控工作;鼓励重点人群接种流感疫苗,包括:医务人员、老年人、慢性病患者、孕妇、小学生等;继续加大健康宣传力度,提高公众防护意识和健康素养,充分发挥非药物干预的作用,多病共防。

在此前多种病原体流行期间,常荣山就曾告诉虎嗅,今年冬季呼吸道传染病中,流感是大头。这种病可防可控,应该未雨绸缪。

而对于流感的“未雨绸缪”,囤药不应该是救命稻草。

首先,这些药品对于病毒的杀伤力是有限的,必须在48小时以内服用才能充分发挥疗效。

其次,耐药问题一直是笼罩在抗病毒药物头上的阴云。

根据山东大学药学院化学研究所的江圆敏、张继伟等人撰文,流感病毒固有的高变异性和药物的选择压力,很容易导致抗病毒药物耐药。

在过去几十年,靶向NA(虎嗅注:也就是神经氨酸酶)的抗病毒药物是用药主流的情况下,如果某一毒株大规模流行,很可能会出现新的耐药问题。比如:2009年A(H1N1)pdm09亚型大流行,就导致奥司他韦对该毒株耐药。

前述提到的金刚烷胺等M2离子通道阻滞剂,1960年代也曾被奉为流感“神药”,但是经过40多年的使用,到2009年以前对部分流感毒株的耐药率已经达到90%以上了。

根据国家流感中心公布的信息,从2023年4月3日以来,耐药性监测发现,除了4株A(H1N1)pdm09亚型流感毒株对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低外,其余A(H1N1)pdm09亚型流感毒株均对神经氨酸酶抑制剂敏感。所有A(H3N2)亚型和B型流行毒株均对神经氨酸酶抑制剂敏感。

在今年的病原学检测结果中,A(H3N2)亚型占据了主导。这意味着,奥司他韦对大多数流感患者仍然有效。但是,在神经氨酸酶大量使用的情况下,病毒发生变异的风险仍然存在,这也是有关部门一直在监测神经氨酸酶变异情况和流感病毒毒株耐药情况的原因。

目前聚合酶抑制剂的耐药问题还没有出现。根据国家流感中心上述报告,所有A(H1N1)pdm09亚型、A(H3N2)亚型和B型流行毒株均对这类药物敏感。随着该药的大量使用出现耐药问题也一样需要关注。

中国很多省市已经开始为65岁以上人群免费接种流感疫苗

来自:视觉中国

此外,需要注意的是,所有药物都会有副作用。随着抗病毒药物的大量使用,副作用也越来越清楚。“我头疼到睡不着觉。”有使用奥司他韦的流感患者告诉虎嗅,这种疼痛伴随用药持续了三天。

根据广西科技大学第一附属医院潘晓艳、凌峰的撰文,奥司他韦常见的副作用包括消化系统的恶心、呕吐、腹泻、腹痛;神经系统的幻觉、胡言乱语、失眠等;以及皮肤的过敏、大疱疹、皮炎;等等。

作者指出,奥司他韦作为治疗流感的一线药物,疗效可靠,但是基于用药可能出现的问题,而且常见于青少年,因此建议减少不合理服用奥司他韦的概率

特别值得注意的是,作者提到,奥司他韦可以用作预防流感但不是首选,“预防流感最有效方法是及时注射流感疫苗”。而这也正是容易忽视的。

也就是说,与其囤药、滥用药,不如尽快接种疫苗。这对有基础病的老年人来说,甚至可以说是救命了。

更重要的是,中国新药研发能力已经大幅提升,一种药物独占市场的机会已经微乎其微。对于经历数轮囤药的大众来说,风声鹤唳的情绪,实际上也已经在逐渐消散了。