武昌（湖北省会，含汉口、汉阳，合称武汉）是长江中游的重镇，水陆交通便利，素有九省通衢之说，自古就是兵家必争之战略要地。只要控制住武昌，溯江西上便可进入四川，顺流东下便可占据经济发达、素有膏腴之地美称的江南，向北则可以直捣中原。
太平军围攻长沙失利后，其领导层在岳州经过商讨，决定进军湖北，攻夺武昌。
1852年12月16日，太平军兵分两路，水陆俱进，由岳州出发，直扑武汉三镇。
此时的太平军早已是今非昔比，已经摆脱了出广西时疲于奔命的“流贼”窘境， 队伍壮大了十几倍，沿途旌旗招展，刀枪林立，军威雄壮。彼时亲眼目睹太平军出师湖北盛况的文人李汝昭在其著述《镜山野史》中写道：
“千舡健将，两岸雄兵，鞭敲金凳响，沿途凯歌声，水流风顺，计数日驻鹦鹉洲” 。
林凤祥、李开芳、罗大纲、黄玉崑等悍将率太平军前锋沿江疾驰千余里率先抵达三镇外围，以迅雷不及掩耳之势攻克了清军防守薄弱的汉阳，进而再克汉口，混战中击杀清汉口知府及汉口协副将等文武官员，掳获清军水师停泊在长江江面及码头上的大量战船。
太平军陆师主力经蒲圻、咸宁艰苦行军，很快抵达了武昌东门外，并迅速占领了洪山、蛇山等制高点与要塞。
为把屯驻汉阳 、汉口、武昌外围的太平军联成一体，相互协同攻打武昌城，东王杨秀清命令在岳州组建的水营负责建造一座从汉阳晴川门至武昌汉阳门的浮桥。
当时正值隆冬季节，是长江枯水季，水很浅，降低了造桥难度。水营昼夜施工，在很短的时间内便在江面上架起一座浮桥，沟通了汉阳和武昌，人马往来穿梭，很是便利，为攻取武昌创造了有利条件。
太平军犹如神兵天降，突然大批出现在武昌周围，使清军感到震恐。湖北巡抚常大淳为了巩固城守，不顾居于城墙外侧居民的强烈反对，借口妨碍军事行动，竟然下令将距离城墙十丈之内的民房、商铺统统拆除；来不及拆掉的 ，则纵火焚毁。
史载，大火连烧几昼夜不熄，民众数代积累的房舍、财产瞬间灰飞烟灭，化为灰烬。好多人无家可归，干脆投了太平军 ，或将武昌城内的军事部署或城防情报告诉太平军。
鄂抚常大淳一面将城墙周边的房屋焚烧殆尽，一面将驻扎在城外的清军及提督向荣派来的援军接入城内，下令紧闭武昌九门，坚壁固守。
12月15日，太平军悍将罗大纲率军发起第一波攻城，著名的武昌战役拉开帷幕。
太平军发扬了英勇顽强、不惧生死的作战精神，前仆后继，用“吕公车”、架云梯轮番攀登 攻城。城头上的清军则用火枪、鸟铳扫射，架炮轰击，甚至用热油、滚木礌石倾泻而下，给攻城太平军造成了重大伤亡，城下尸首堆积如山，血流漂杵，屡攻不克。
罗大纲见硬攻不行，伤亡太大，便与林凤祥等商议，决定吸取长沙久攻不克、损失巨大的经验教训，改用穴地攻城法，即挖地道填埋地雷轰塌城墙，步兵配合破城之策，最大限度地减少伤亡并提高作战效率，并把攻城的重点集中在文昌门。
太平军在郴州、道州时，曾有大批当地矿工加入，杨秀清在此基础上成立了土营，相当于后来的工程兵部队。土营在文昌门外侧偷偷挖掘了长长的地道，并抬进去一口棺材，在棺材内放置了大量开矿用的火药、地雷 。1853年1月12日凌晨，文昌门下忽然发出一声惊天巨响，可谓响彻天地，城垣被炸塌了20多丈。太平军突击队在猛将林凤祥、罗大纲、李开芳的率领下，聒噪着沿缺口蜂拥杀入城中，顿时在武昌城内搅起一阵阵血雨腥风。据记载，第一个冒着枪林弹雨登上武昌城头的是年仅16岁的童子军陈玉成 ，后封英王。
《太平天国史纲》说，因事发突然， 城内守军从酣睡中惊醒，见到处都是头裹黄巾、红巾的太平军士兵，大吃一惊，立刻不战而逃。城头上的守军也丢弃武器，有的脱掉号衣，换上百姓装束，到处藏匿，有的则趁乱混出城去，落荒而逃。部分八旗官兵则占据民舍、营房浴血坚守，死战不退，给太平军造成了不小伤亡。林凤祥怒不可遏，率部发起猛攻，旋即捣入八旗大营大砍大杀，将抵死不降的数千八旗兵围杀殆尽。
湖北提督双福是满洲正白旗人，他督率八旗兵拼死抵抗，混战中被太平军砍下脑袋，所部被团灭。湖北巡抚常大淳在酣睡中被喊杀声惊醒，急忙披衣督战，守军却死伤、溃逃殆尽，他见府衙四下里全是太平军，心知大势已去，他很清楚兵败丢失武昌意味着什么， 必定难逃严惩，犹豫了片刻，回府携妻、子、媳、孙女一起自杀殉国。
经大半夜血战，太平军逐次肃清残敌，有许多城内和平居民也一同遇害， 清官员、富商及眷属自焚、投井、吞枪自尽者甚多，残酷杀戮持续了一整天，街上伏尸如麻，血流盈尺，到傍晚杨秀清方下令止杀，并让幸存的市民上街收尸 ， 清洁街衢，违者斩。入夜，太平军终于将黄色战旗插上武昌城头。史载，太平军攻占武昌，双方死难者多达十余万人 。
长江重镇武昌失陷的消息传到北京，咸丰帝惊恐异常，旋即大发雷霆，下旨将湖广总督徐广缙革职拿问。广西提督向荣也被革职留用，暂署湖北提督。协助武汉军务的旗人大员青鳞、崇仑、台涌等贪生怕死，弃城而逃，一律严加惩治。
武昌是太平军起事以来占领的第一座省会城市，影响巨大。占据武昌，太平军就可以轻易地控制住长江，东征、西讨乃至北伐都异常便利。太平天国占据武汉三镇后，在城内大力宣扬拜上帝教，杨秀清还迫不及待地主持开科取士，百姓纷纷加入太平军，兵力得以迅速壮大 ，能够提枪作战的青壮年将士达到数十万人（号称50万），在某些方面已经超过了前线清军，出现了某种局部优势，结束了金田起义以来为图生存、四处流动作战的军事被动局面，为后来定都南京、平定东南数省奠定了厚实的基础。