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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS) 是先天免疫系统的一部分,由细胞核基因编码,主要位于线粒体外膜。它们被认为是抵御病毒感染的第一道防线,在病毒识别时迅速产生,并在病毒被清除后迅速减少 。

MAVS介导的胞质RNA感知在肿瘤免疫原性中发挥着重要作用,然而,宿主的MAVS信号对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。

2023年12月1日,上海交通大学药学院邓刘福教授团队(博士生吴龄龄洪小川为共同第一作者)在Science Immunology期刊发表了题为:Noncanonical MAVS signaling restrains dendritic cell-driven antitumor immunity by inhibiting IL-12 的研究论文。

该研究探索了线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)在肿瘤免疫中的作用,揭示了其与免疫反应的关系和潜在的治疗意义, 发现了 关闭部分先天免疫系统可以增强抗肿瘤活性 。具体来说,与其在抗病毒反应中的作用相反,MAVS可支持肿瘤生长并阻碍抗肿瘤治疗。而敲除树突状细胞(DC)中的MAVS,能够促进抗肿瘤CD8 + T细胞反应,而不影响其他免疫细胞群。此外,MAVS的缺失增加了肿瘤微环境和引流淋巴结中树突状细胞的白介素-12(IL-12)表达,该缺失似乎还影响了肿瘤抗原向引流淋巴结的运输,而不是影响抗原呈递。

这些发现表明,抑制树突状细胞(DC)中的MAVS信号通路,可以增强抗肿瘤免疫,并改善当前的癌症治疗方法 (放疗、免疫检查点阻断疗法) 。

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS) 介导的胞质RNA感知在对抗病原体和肿瘤的免疫监测中发挥重要作用。 在病毒RNA识别后,RIG-I和MDA5激活它们共享的接头蛋白MAVS,随后诱导产生I型干扰素(IFN-I)和其他促炎细胞因子。

肿瘤细胞内源性MAVS通路介导病毒拟态程序,诱导IFN-I信号转导,增强抗肿瘤免疫反应,并最终增加对免疫检查点阻断的敏感性。这种增强的肿瘤免疫原性已经在几种不同的表观遗传疗法中观察到。此外,最近的一些研究发现,MAVS具有独立于IFN-I反应的其他功能,例如,MAVS通过防止DNA损伤时p53-MDM2复合物的形成来维持p53蛋白的稳定性,并通过干扰素调节因子1(IRF1)-白介素15(IL-15)轴促进肠上皮内淋巴细胞的稳态。

尽管MAVS信号级联被认为是一个潜在的治疗靶点,可以重新激活T细胞炎症性肿瘤微环境,但宿主MAVS如何调控肿瘤免疫反应仍不清楚。

在这项研究中,研究团队通过基因工程小鼠模型发现,MAVS通路支持肿瘤生长并损害抗肿瘤免疫,而在树突状细胞(DC)中敲除MAVS,则会促进CD8 + T细胞的抗肿瘤反应。

具体而言,敲除树突状细胞中的MAVS,以IFN-I非依赖性但IL-12依赖性的方式增强了CD8 + T细胞。在机制上,RIG-I/MAVS级联的缺失激活了非经典的NF-κB通路,进而诱导树突状细胞产生IL-12,从而促进了CD8 + T细胞和树突状细胞之间的交叉反应。此外,敲除MAVS的肿瘤小鼠模型对抗PD-L1免疫检查点阻断疗法和放疗更敏感,并促进了效应CD8 + T细胞的维持。

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这些结果表明,干扰树突状细胞中的MAVS通路可能是一种有前途的癌症治疗策略,能够增强抗肿瘤免疫反应,特别是可以与放疗、免疫检查点阻断疗法等治疗相结合。

论文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf4919