作者 | 蔡伟
单位 | 重庆医科大学附属大学城医院检验科
2021年12月3日，国家医保局代表张劲妮的灵魂砍价让天价药物诺西那生钠注射液进入医保，从一针70万元降到3万多元，为罕见病群体SMA（脊髓性肌萎缩症）患者群体带来了福音。罕见病药物纳入医保虽然提高了治疗的可及性，极大减轻患儿家庭的经济负担，但疾病的早期筛查及预防才是减少SMA患者的关键措施。
01
什么是脊肌萎缩症（SMA）？
脊肌萎缩症（SMA）是儿童最常见的神经肌肉病，该病是一种常染色体隐性遗传病，由于5号染色体上的运动神经元存活基因1（Survival of Motor Neuron 1, SMN1）纯合突变所致。以脊髓前角细胞和脑干运动性脑神经核地进行性变性为主要特征，通常导致早期死亡。其发病率约为1/10000，人群致病基因携带率约为1/50。
SMA最核心的病变是运动神经元的死亡，神经细胞的死亡是不可逆性的，神经细胞若死亡，便不能再生，因此所有的运动神经元对于我们都很重要，且目前全球尚无经科学认证治疗SMA的方法。
02
SMA疾病的病因分析
人类5号染色体在位置5q13含有两个几乎相同的基因：端粒拷贝SMN1和着丝粒拷贝SMN2：SMN1基因全长约20kb，含9个外显子，编码运动神经元蛋白（SMN），在运动神经元的存活中起关键作用，运动神经元是位于脊髓内的神经细胞，由它们所延伸出来的神经纤维通向身体各处的肌肉。SMN蛋白对运动神经元的存活和健康至关重要，如果没有这种蛋白，神经细胞就有可能萎缩并最终死亡，从而导致肌肉的无力。
SMN1与SMN2，这两个基因主要通过7号外显子和8号外显子上的两个基因位点进行区别，SMN1可以编码完整的SMN蛋白，而SMN2由于发生840.C→T的单核苷酸变异，在内含子6与外显子8的连接处经历可变剪接，仅有10-20％的全长SMN mRNA 完全编码运动神经元蛋白（full length SMN, fl-SMN）的功能性存活，而80-90％的mRNA导致截短的蛋白质化合物（Δ7SMN）在细胞中迅速降解。
导致依赖于这些运动神经元进行神经输入的肌肉呈现去神经支配，减少了来自中枢神经系统的输入。由于来自运动神经元的脉冲传递减少，导致失神经肌肉的收缩活动减少而逐渐萎缩。因此，如果两份拷贝的SMN1基因都失去功能则一定会患病，只有一份SMN1基因起作用的个体为携带者。当SMN1基因都失去功能的情况下，SMN2基因拷贝数的数目，与患者的发病时间和疾病严重密切程度。
03
SMA分型及临床表现
SMA患者的典型表现是肌无力、肌张力低、肌萎缩，正常站立、行走等运动功能受限等，运动发育显著落后于正常儿童，甚至无法完成如咀嚼、吞咽、呼吸等一些维持生命活动的最基本动作，但智力发育正常。基于患者的发病时间和所能达到的最大运动功能，SMA主要被划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个类型。
Ⅰ型
是最常见且最严重的。患儿通常在6个月内发病，出现肌肉软弱无力，呼吸、咳嗽、吞咽困难，大部分患儿在两岁以前就会夭折，在他们有限的生命中没有机会坐起、站立和行走，大多需要接受呼吸支持或管饲喂养。
Ⅱ型
在6-18个月间发病。全身肌肉无力是患儿最主要的症状，以独坐，依靠各种辅助工具勉强进入站姿，仍无法行走。
Ⅲ型
患者通常在18个月~3岁间发病，最迟可能会延后至青少年期发病。主要特征为对称性肢体近端肌无力，肌腱反射减弱或消失，可自行站立和行走，但运动功能受限的情况会随时间推移而逐渐加重。
Ⅳ型
IV型罕见。患者往往成年后才发病，晚于35岁。患者病情进展温和，运动功能受到的影响较小。
04
如何预防SMA疾病的发生？
SMA是一种常染色体隐性遗传疾病。患儿父母通常各自只有一个SMN1基因有缺陷，所以并不患病，也不会表现出症状，他们被称作为携带者。当父母双方都是缺陷基因的携带者，那么他们就有：
25%的可能孩子会罹患SMA
50%的可能孩子会是SMA致病基因携带者
25%的可能孩子即不是SMA患者也不是携带者
开展脊肌萎缩症（SMA）携带基因检测，在孕前、产前抽取5ml外周血，及时对夫妻双方进行SMA携带者基因筛查，评估胎儿患病风险，可有效防止SMA患儿的出生。
05
SMA疾病的实验室检查
1. 基因诊断
SMN基因的分子遗传学检测是确认的一个重要手段，也是进行产前诊断的必备技术。正常人群中两条同源染色体上各有一个SMN1拷贝，5-8%人群中两个SMN1拷贝存在于同一染色体上（即“2+0”型携带者）。由于其无创性，是临床首选的确认方法。
目前SMA诊断的首选方法是采用PCR-RFLP、PCR-DHPLC或MLPA对SMN1基因7号外显子缺失检测。对于PCR-RFLP、PCR-DHPLC或MLPA检测结果为SMN1基因7号外显子存在1个拷贝的病例，采用PCR+测序的方法对基因编码区进行突变分析，确定点突变或小的插入/缺失。
2.生化指标
常规的血清酶检测主要包括肌酸激酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶。部分SMA3型患者枯叶出现肌酸激酶和肌酸激酶同工酶轻中度增高（肌酸肌酶常在正常值上限5倍以内），其他SMA患者无肌酶谱异常。
3. 肌活检
可见肌纤维萎缩，I型代偿性肥大肌纤维及同型肌群化（慢性病例）。
06
SMA疾病的产前诊断
由于SMA的病情严重、治疗费用昂贵，现阶段产前诊断仍然是SMA主要的预防手段。
SMA的产前诊断应在具备产前诊断资质的医疗机构由具有资质的专业人员进行。实施产前诊断之前必须预分析或验证先证者及父母的变异基因型，明确先证者的SMN1变异类型，据此制定该家系实施产前诊断的策略和诊断技术。产前诊断通常在母孕的早、中期采集胎儿绒毛组织或羊水细胞进行检测。产前诊断的对象为：
1.生育过SMA患儿的夫妻；
2.夫妻双方均为SMA携带者；
3.生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前未行基因诊断，再生育前通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻。
07
SMA疾病的遗传咨询
最常见的SMA是由5号染色体上的SMN1（Survival Motor Neuron运动神经元存活)基因突变所引起，因此也被称作5q型SMA。如前所述，常规人群约每50人中就有1个是SMA致病基因的携带者，父母同为携带者，他们每次怀孕都有：25%的机率孩子会是SMA患者，50%的机率孩子会是SMA致病基因携带者，25%的机率孩子会是健康的。患病风险评估如下：
1.若SMA患者明确为SMN1基因7号外显子纯合缺失，父亲和母亲可能同时为SMN1基因杂合缺失携带者；或其中一人为杂合缺失携带者而另一人为“2+0”型携带者；或其中一人为杂合缺失携带者，而患儿为新发缺失突变。
2.若SMA患者SMN1基因7号外显子拷贝数为1，合并SMN1的基因内突变，则父亲或母亲一方为SMN1基因杂合缺失携带者，另一方的SMN1基因7号外显子拷贝数为2，需进行测序明确是否存在与患儿一致的基因内突变；若父亲或母亲外周血DNA中未发现与患儿一致的基因内突变，则父亲或母亲可能为生殖腺嵌合情况，或患儿为新发基因内突变。
综上，由于该病无特异性治疗方案，只能对症和支持治疗。建议在先证者遗传诊断明确的基础上行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断助孕。
参考文献
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼