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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老是由复制耗竭、致癌激活或基因毒性药物等应激诱导的细胞反应。 在衰老诱导后,细胞进入稳定的细胞周期阻滞状态,这一过程由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (例如p16INK4a和p21CIP1) 的上调介导。衰老细胞还经历多种表型变化,包括形态改变、染色质重塑、细胞器重组、代谢改变和产生一种被称为衰老相关分泌表型(SASP)的生物活性分泌组。

急性衰老诱导是一种保护性反应,通过限制受损细胞的复制来限制癌症和纤维化。然而,衰老过程中积累的衰老细胞会导致许多病理。在老年正常小鼠中选择性杀死p16 INK4a 阳性衰老细胞,可以改善健康状况、延长寿命,并缓解动脉粥样硬化、骨关节炎和神经退行性疾病等病理。这些研究结果为治疗衰老奠定了基础。

近日,英国帝国理工学院的研究人员在Nature Cell Biology期刊发表了题为:COPI vesicle formation and N-myristoylation are targetable vulnerabilities of senescent cells 的研究论文。

该研究通过RNAi筛选,发现了一个名为包被蛋白复合物I(COPI)的Senolytic靶向通路,靶向抑制该通路,能够导致衰老细胞的死亡,从而改善了癌症及纤维化小鼠模型的结局。该研究还进一步发现, 一类间接抑制COPI通路的药物——N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂(NMTi) 可作为杀死衰老细胞,治疗癌症及纤维化等年龄相关疾病的候选药物。

这项研究发现了衰老细胞之前未知的脆弱性,为治疗癌症、纤维化及其他衰老相关疾病开辟了新的可能性。

目前已发现了多种Senolytics(衰老抑制剂) ,能够选择性清除衰老细胞,重建组织稳态,改善许多年龄相关疾病的预后。包括达沙替尼和槲皮素 (简称D+Q) 、Bcl2家族抑制剂如ABT-263和ABT-737、改良的FOXO4-p53干扰肽、HSP90抑制剂、心肌苷和β-半乳糖苷酶活化纳米颗粒以及前药。首次在人类中进行的研究已经证实了Senolytics在减轻人类患者衰老负担方面的潜力。然而,一种针对骨关节炎的Senolytic药物MDM2抑制剂的二期临床试验的失败,突显了发现更有效和更特异性的Senolytics的必要性。为此,我们需要全面揭示促进衰老细胞存活的分子通路。

在这项研究中,研究团队使用基于基因干扰(RNAi)的基因筛选,在7000多个可成药基因中寻找影响衰老细胞存活的分子通路。结果发现了一个名为包被蛋白复合物I(COPI)的Senolytic靶向通路,靶向抑制该通路,能够导致衰老细胞的死亡。而靶向该 通路的治疗,能够改善了癌症和纤维化小鼠模型的结局。

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进一步研究显示,在一种名为颅咽管瘤的儿童脑肿瘤的临床前模型中测试这种Senolytic时,其能够杀死大多数衰老细胞。这些结果表明,值得进一步探索这种药物作为对抗侵袭性肿瘤的潜在治疗方法。

基于这些发现,研究团队探索了靶向COPI通路的候选药物。虽然现有的一些药物可以直接干扰COPI通路,但由于其在血液中的半衰期较短,因此效果有限,不适合临床使用。

因此,研究团队与Myricx Bio公司合作,研究了另一类间接抑制COPI通路的药物——N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂(NMTi)是否也可以靶向衰老细胞,实验结果是积极的,NMTi表现出强大的Senolytic作用,能够选择性杀死衰老细胞,有效改善小鼠模型中癌症和纤维化的结局。

论文通讯作者Jesus Gil教授表示,这项工作定义了一种新型Senolytic药物,扩展了治衰老相关的多种疾病的可能性,包括癌症特发性肺纤维化(IPF) 或非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 等等。

总的来说,这项研究发现了衰老细胞之前未知的脆弱性,为治疗癌症、纤维化及其他衰老相关疾病开辟了新的可能性。据悉,研究团队正在进行进一步的研究和潜在临床试验,这代表着在我们在追求健康老龄化方面取得的有希望的新进展。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01287-6