胃肠间质瘤（GIST）日渐慢病化，靶向药物的应用对于延长GIST患者生存、改善患者生活质量起着不可代替的作用，但耐药仍是阻碍患者长期获益的重要因素。作为基因突变驱动致病的肿瘤，GIST不同类型的原发及继发耐药突变也会影响患者对靶向药物的敏感性，晚期多线耐药的患者亟需疗效佳、安全性好且作用范围更广的靶向药物。本期医脉通邀请到安徽医科大学第一附属医院赵义军教授团队为大家分享一例术后经多线治疗后复发，且合并KIT外显子17+SDHA外显子8突变的晚期GIST诊疗病例，该患者使用瑞派替尼获得持续部分缓解（PR），腹部症状好转，且未见明显并发症。
病例提供者
孙浩楠 医师
安徽医科大学第一附属医院 普外科（肝胆胰外科 ）
住院医师
目前已在国内外杂志上发表多篇论文，已见刊的第一作者SCI一篇，以及多篇中文核心杂志论文
参与省内外学术会议讨论，并于会议中汇报经验及病例，其中2023.7.26中华消化外科年会中进行优秀论文期刊演讲汇报
患者基本情况
患者基本情况：
患者女，54岁。
首次就诊日期：2012年10月4日。
主诉：反复腹部隐痛不适2年，加重2天。
术前诊断：
腹腔囊性占位
手术治疗：
2012年10月8日，手术治疗，术中见空场系膜缘囊性占位，直径约13厘米。术后病理：
（左侧后腹膜）间质瘤，13cm×10cm×4cm大小，高度危险程度（图1）。
图1 术前影像学资料及术后病理
出院诊断：
小肠间质瘤（病理提示高危，图1）
后续治疗：
2012年10月至2015年10月，术后规律服用伊马替尼400mg qd。期间患者出现眶周水肿，偶尔消化道不适、腹泻；定期随访复查，无瘤生存（图2）。
图2 2013-12 CT提示无瘤生存
2018年5月24日，停药两年后复查发现腹腔多发占位（图3）。
图3 2018-5-20 CT示腹腔多发占位
与患者及家属沟通后，恢复伊马替尼400mg qd治疗（国产）；2018年9月19日，获得部分缓解PR（ 图4）。
图4 2018-9-19 CT提示PR
继续口服伊马替尼400mg qd后，2019年8月19日，获得完全缓解（CR， 图5），仍继续口服伊马替尼治疗。
图5 2019-8-19 CT提示CR
2021年9月29日，复查提示肿瘤进展，经与患者及家属沟通，选择增加伊马替尼剂量，因患者无法耐受600mg qd，遂间断口服国产伊马替尼500mg qd，肿瘤维持疾病稳定（SD，图6）。
图6 2021-3 CT提示CR与2021-9 CT提示PD对比（出现新发病灶）
2022年4月，患者无法耐受伊马替尼增量，更换舒尼替尼37.5mg qd，一月后评估SD（图7）。
图7 服用舒尼替尼一月后复查
但患者服用舒尼替尼期间出现腹胀，腹壁不适，无法耐受舒尼替尼，予以更换瑞戈非尼治疗，因腹胀无法耐受瑞戈非尼治疗。遂赴上海拟行手术治疗，但因疫情封控，手术推迟约2个月，封控期间不规范间断服用舒尼替尼，肿瘤出现进展（图8）。
图8 2022-7 CT提示肿瘤局部进展
封控结束后，上海某三甲医院行手术探查，发现肿瘤无法切除，进行活检，基因检测结果显示KIT外显子17 和SDHA外显子8 突变（图9）。
图9 患者基因检测报告提示KIT exon 17和SDHA exon 8突变
2022年7月，患者更换使用瑞派替尼150mg qd，腹部症状好转，两月后评估获得PR（图10）。
图10 瑞派替尼治疗两月余后前后影像对比
随着瑞派替尼持续使用，疗效评估持续PR(图11)，期间出现手足综合征，予以复方老鹳草外洗加用维生素E乳膏控制良好（图12）。末次随访时间：2023.11.7，患者一般情况良好，影像学评估SD，手足反应较前好转。
图11 瑞派替尼随访期间影像学资料对图
图12 手足综合征及中药处方
诊疗过程总结：
图13 患者诊疗经过
专家点评
赵义军 教授
安徽医科大学第一附属医院肝胆胰外科，副主任医师
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专业委员会委员
安徽省医师协会加速康复外科专业委员会委员
安徽省医学会外科学分会肝胆胰学组委员
安徽省医师协会肿瘤多学科专业委员会委员
安徽省微创医学会肝胆胰外科学委员会常委
安徽省肿瘤学会肝胆胰肿瘤外科专业委员会委员
肝胆外科杂志编辑
中华消化外科杂志特邀审稿专家
该患者为小肠高危GIST，术后接受了为期3年的伊马替尼辅助治疗，期间疾病未复发，实现了无瘤生存，但在停药两年后经复查发现腹腔多发占位，之后患者使用伊马替尼进行一线治疗仍取得了不错的效果，维持了两年的CR，后续疾病再次进展。
药物的安全性对患者的治疗体验与接受规范治疗的依从性息息相关。患者在辅助治疗期间使用伊马替尼400mg qd的药物不良反应有眶周水肿，偶尔消化道不适，腹泻，在一线治疗出现进展后，与患者沟通增加伊马替尼剂量，肿瘤维持SD，但由于患者不能耐受600mg，遂更换舒尼替尼进行治疗。舒尼替尼治疗1月经评估可达到SD，但患者再次出现了不良反应不能耐受的情况，且后续未能规范服药，疾病再次进展。期间曾尝试更换三线药物瑞戈非尼治疗，仍然无法耐受药物不良反应。2022年7月，患者经评估发现无法手术切除，且经基因检测发现KIT外显子17 和SDHA外显子8 突变，迫切需要一款疗效佳且安全性好的靶向药物进行晚期治疗。
瑞派替尼是晚期GIST患者四线标准治疗药物，也是目前首个且唯一获批的GIST四线治疗药物，并且被推荐用于KIT外显子11突变GIST的二线治疗[1]。不同于传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要作用于ATP结合域，瑞派替尼作为新型开关控制TKI，具有独特的双重作用机制，可以同时抑制开关口袋以及活化环开关，从而广泛抑制KIT及PDGFRA突变激酶活性[2]，对KIT突变、PDGFRA突变、野生型突变GIST均敏感[3]。在INVICTUS研究中，瑞派替尼可改善所有KIT 突变亚组（KIT外显子11、KIT外显子9、KIT外显子13、KIT外显子17）患者的无进展生存期（PFS）[4]；瑞派替尼在野生型患者中也显示出了一定临床获益；而且瑞派替尼治疗晚期GIST患者的安全性和耐受性良好，3/4级严重不良事件与安慰剂相当[5]。该例患者在舒尼替尼治疗进展且瑞戈非尼无法耐受的情况下，使用瑞派替尼进行治疗实现了持续PR，腹部症状好转，且未见明显严重并发症，生活质量得到了显著改善，再次证实了瑞派替尼在晚期GIST后线治疗中的卓越表现。
值得一提的是，在近年来晚期GIST领域最大规模的国际多中心Ⅲ期临床试验INTRIGUE研究中[6]，瑞派替尼二线治疗GIST患者取得了与舒尼替尼相似的mPFS（8.0个月 vs. 8.3个月），而且瑞派替尼二线治疗期间出现的3/4级药物不良事件（TEAE）发生率以及导致剂量减少的TEAE发生率（20.2% vs 48.0%）数值上均不到舒尼替尼的一半，显示出了良好的耐受性。而且，INTRIGUE研究的ctDNA分析显示[7]，对于KIT 11+17/18外显子突变的GIST患者，瑞派替尼二线治疗较舒尼替尼具有更好的PFS（14.2个月 vs. 1.5个月）、客观缓解率（ORR, 44.4% vs. 0%）和总生存（OS, 不可估计[NE] vs. 17.5个月）。本例患者为KIT外显子17突变，结合瑞派替尼二线治疗KIT 11+17/18外显子突变GIST的临床获益，以及患者后线瑞派替尼治疗的显著疗效，该患者在伊马替尼不能耐受后若选择瑞派替尼进行二线治疗，或许能更有效地控制疾病进展，争取手术机会，同时提高患者耐受性，助力患者长期坚持治疗。
自2012年10月手术起，患者GIST病史至今已逾10年，其中有8年半的时间均处于药物治疗期，在长期服药背景下，患者面临着身体、心理和经济上的多重压力，因此需要更多的关注与帮助，以瑞派替尼为代表的兼顾疗效和安全性的治疗选择不仅为多线治疗失败的患者提供新的治疗机遇，更为患者的生活带来了希望曙光。
参考文献（向上滑动查看）：
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南（2023）[M].北京.人民卫生出版社.2023.
[2] Hemming ML, et al. Translational insights into gastrointestinal stromal tumor and current clinical advances[J]. Ann Oncol. 2018; 29(10): 2037-2045.
[3] Smith BD, et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants[J]. Cancer Cell . 2019 May 13;35(5)738-751.e9.
[4] Bauer S, et al. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study[J]. Clin Cancer Res . 2021 Dec 1;27(23):6333-6342.
[5] M. von Mehren, et al. Ripretinib as ≥4th-line treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: Long-term update from the phase III INVICTUS study. ESMO 2021 Poster: 1540P.
[6] HEINRICH M, JONES R, GELDERBLOM H, et al. INTRIGUE: a phase Ⅲ, randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib. J Clin Oncol, 2022, 40: 359881.
[7] Bauer S, et al. Mutational heterogeneity of imatinib resistance and efficacy of Ripretinib vs sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumor: ctDNA analysis from INTRIGUE. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 36; abstr 397784).
撰写：Mebius
审校：Max
排版：Squid
执行：Faline
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