打开网易新闻 查看更多图片

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员此前在研究中发现,一种与自闭症谱系障碍(ASD)有关的基因似乎在引导大脑海马体细胞的最终身份方面发挥着重要作用,同一研究团队在一项新研究中报告了这一发现。该结果发表在《Science Advances》杂志上,有望为这种普遍的神经发育障碍疾病带来新的治疗方法。

“这项研究是为数不多为自闭症谱系障碍提供机制理解的研究之一,”资深作者、德克萨斯大学西南医学中心Peter O'Donnell Jr.大脑研究所神经科学和精神病学副教授兼研究员Maria Chahrour博士说。

美国疾病控制与预防中心的数据显示,在美国,每36名儿童中就有约1名被诊断患有自闭症谱系障碍(ASD)。Chahrour博士强调了遗传学在ASD中的重要作用,双生子研究表明大约90%的ASD具有遗传性,尽管研究人员已经鉴定出数百个与ASD相关的基因,但这些基因如何导致了这种障碍在很大程度上仍然是未知的。

打开网易新闻 查看更多图片

2020年,Chahrour博士和她的同事发现一种名为KDM5A的ASD相关基因,研究表明携带该基因突变的患者通常出现ASD、缺乏言语能力、智力障碍等症状。尽管已知KDM5A编码染色质调节因子,这种蛋白质会影响DNA在细胞中的包装方式并影响其他基因是否被表达,但关于它在自闭症谱系障碍中的作用机制,科学家此前并不了解。

在了解染色质调节因子会影响细胞身份或细胞如何发育成特定类型之后,Chahrour博士和她的团队深入研究了小鼠模型中的细胞类型分类,并重点研究了大脑的学习和记忆中心——海马体,其结构和功能在自闭症谱系障碍中发生了改变。

海马体拥有4种主要的细胞类型:兴奋性神经元、抑制性神经元、神经胶质细胞和内皮细胞,这4种细胞又可以进一步分为24个亚型。研究人员使用单核RNA测序技术对超过105,000个细胞核进行了测序,以比对携带和未携带KDM5A小鼠体内的细胞类型。

分析结果显示,4种兴奋性神经元亚型和2种抑制性神经元亚型存在明显差异。在没有KDM5A的小鼠中,其中一些细胞类型的数量增加,一些细胞类型减少,并且还有一种细胞类型转变为同类中的不同亚型,这表明KDM5A在决定发育中的细胞身份方面发挥着重要作用。

对KDM5A基因敲除后动物的海马体细胞进行更仔细的观察后,研究人员发现与具有KDM5A的动物相比,这个区域的细胞似乎更加成熟,具体表现为分支细胞数量异常增加且分支更长。研究人员还发现,许多受影响的细胞位于海马体中的CA1区域,该区域是存储社交记忆的关键部位。

这张图像是使用明场显微镜从小鼠大脑中获得的,显示了具有不同色调的伪彩色海马体中丰富多样的细胞。Maria Chahrour博士及其同事研究了自闭症谱系障碍中海马体细胞如何受到影响,结果表明,兴奋性和抑制性神经元的独特亚型在失去自闭症基因和染色质调节因子后特别容易受到影响。(图源:德克萨斯大学西南医学中心)

“细胞类型的变化会导致兴奋和抑制失衡,细胞发育缺陷会损害海马体回路并导致海马体功能障碍,这是产生ASD相关症状的原因。”Chahrour博士说道。

参考文献:

Lauretta El Hayek et al, Disruption of the autism gene and chromatin regulator KDM5A alters hippocampal cell identity, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi0074

责编|探索君

排版|探索君

End