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当身体面临威胁时,CD8+T细胞会变得具有细胞毒性,增殖并产生用于溶解“入侵者”的酶。一旦免疫细胞战胜了它们的敌人(无论是受感染细胞还是变异的癌细胞),大多数细胞毒性T细胞都会死亡,留下得一些细胞转变成记忆T细胞,保护宿主免受以后的攻击¹。

记忆T细胞是适应性免疫反应的重要组成部分,因为它们对威胁的反应比初始T细胞更快。当面对熟悉的抗原时,它们会迅速转化为效应细胞毒性T细胞。然而,科学家们仍在研究记忆T细胞如何形成的细节。近期,马萨诸塞大学阿默斯特分校的免疫学家Leonid Pobezinsky和Elena Pobezinskaya在癌症背景下研究了这个问题,并在《自然通讯》上发表了他们的研究成果²。

Pobezinsky的研究小组此前发现,一个名为let-7的非编码microRNA(miRNA)家族对于细胞毒性T细胞的形成非常重要。当在非免疫细胞中表达时,这些miRNA是有据可查的肿瘤抑制因子,直接靶向参与细胞周期调节的基因mRNA³。它们在初始T细胞中也高度表达,但在CD8+T细胞激活后下调。在培养皿中,研究人员发现let-7的缺失可以促进初始T细胞向细胞毒性T细胞的增殖和分化。

在这项新研究中,研究人员通过将表达不同水平let-7的CD8+T细胞转移到患有黑色素瘤的小鼠体内,分析了miRNA家族如何影响体内T细胞的形成。在这种情况下,let-7的过表达促进了记忆T细胞的形成并减缓了肿瘤的生长,而缺乏miRNA的细胞则无法控制肿瘤。这些发现与此前的体外研究结果直接相反。“看到这一点我们真的很震惊,”Pobezinsky说。

研究人员认为,记忆细胞池的形成是导致体内、体外结果不同的主要原因。为了避免损害健康细胞的过度反应,细胞毒性T淋巴细胞表达抑制性表面受体或免疫检查点分子。肿瘤可以通过与这些受体结合来避免攻击,从而使T细胞进入一种称为“衰竭”的功能失调状态。相比之下,记忆T细胞对肿瘤来说是不可见的,因为它们缺乏某些抑制性表面受体。“大自然不希望人体使免疫反应后产生的记忆细胞失活,而是希望人体在余生中将它们保留,”Pobezinsky说。

当科学家将低let-7水平的T细胞转移到黑色素瘤小鼠模型中时,癌细胞可能会利用细胞毒性T细胞的抑制性受体,导致衰竭。表达let-7的T细胞逃脱了这种情况,转而形成记忆细胞,不断产生功能性细胞毒性T细胞以响应癌症抗原。“最终有70-80%的小鼠没有患上肿瘤,这是闻所未闻的,尤其是在只表达一种miRNA的情况下,”Pobezinsky说。

为了了解记忆形成中涉及的细胞机制,研究人员将表达let-7的T细胞转录组与不表达let-7的T细胞转录组进行了比较。他们发现带有let-7的细胞发生了显着变化,包括抑制活性氧(ROS)产生的重要通路,使CD8+T细胞转向记忆表型。为了测试这一发现,研究人员在早期的激活过程中用ROS抑制剂处理了let-7缺失的T细胞。当这些细胞被注射到荷瘤小鼠体内后,正如表达let-7的T细胞一样,它们减轻了小鼠的肿瘤负担并延长了生存期。

Pobezinsky的研究团队目前正在研究let-7如何控制ROS产生的通路。基于let-7家族miRNA作为肿瘤抑制因子的作用及其对记忆T细胞形成的影响,研究人员看到了它作为免疫疗法来控制肿瘤生长的潜力。“论文作者进行了设计精巧的免疫学和转录实验,结果表明强制过度表达let-7可能是使免疫系统在与癌细胞‘抗争’的过程中保持平衡的策略,”明尼苏达大学的癌症免疫学家Ingunn Stromnes说道。“我们需要进一步了解如何将其应用于人体。随着基因工程技术的爆炸式增长,在非激活的T细胞中过度表达let-7确实具备一定可行性。”

参考文献:

1.Kaech SM, Cui W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nat Rev Immunol. 2012;12(11):749-761.

2.Wells AC, et al. Let-7 enhances murine anti-tumor CD8 T cell responses by promoting memory and antagonizing terminal differentiation. Nat Commun. 2023;14(1):5585.

3.Johnson CD, et al. The let-7 microRNA represses cell proliferation pathways in human cells. Cancer Res. 2007;67(16):7713-7722.

责编|探索君

排版|探索君

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