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作者:Sophia

导读:由于肿瘤异质性,准确预测结直肠癌(CRC)和结直肠癌肝转移(CRLM)对个体化化疗反应的方法仍然有限。

11月16日,中国医学科学院北京协和医学院、先进医用材料与器件国家重点实验室联合南京医科大学第一附属医院学者共同在《Advanced Science》上发表题为“Prediction of Clinical Precision Chemotherapy by Patient-Derived 3D Bioprinting Models of Colorectal Cancer and Its Liver Metastases”的研究论文,在这项研究中,我们应用3DP技术建立了患者来源的CRC和CRLM模型,并证明了3DP肿瘤模型保持了其母体肿瘤的特定生物标志物和特征突变谱。药物检测显示肿瘤异质性明显,包括不同患者之间的肿瘤间异质性以及同一患者原发性和成对转移性肿瘤之间的异质性。我们将CRLM 3DP模型的药物反应数据与患者新辅助化疗(NAC)后的临床结果相关联,并证明3DP癌症模型可以成为癌症个体化治疗的可靠和高效的平台。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304460

研究背景

01

结直肠癌(CRC)是一种致命的癌症,在世界范围内致死率很高。每年,大约有 200 万人患有这种癌症,有近 900,000 例与结直肠癌相关的死亡。由于早期诊断的局限性,大量患者在诊断时处于晚期。这些患者中近 20% 存在肝转移(CRLM)。肝转移是结直肠癌中最常见的转移形式,也是结直肠癌患者死亡的主要原因。

近年来,随着早期筛查的发现以及手术、放疗、化疗、靶向治疗等治疗方法的不断改进,结直肠癌患者的整体生存率较过去有了很大提高。5-氟尿嘧啶 (5-FU) 联合奥沙利铂或伊立替康 (CPT-11) 的全身化疗在结直肠癌的辅助治疗中一直发挥着关键作用,可提高切除结直肠癌患者的生存率。对于CRLM患者,手术切除被认为是首选的治疗方式,与全身化疗联合使用时,可能为患者提供更好的生存获益。然而,结直肠癌具有高度的异质性,化疗疗效仍然有限。因此,个体化治疗计划,特别是对于转移性结直肠癌患者,变得越来越重要和紧迫。不幸的是,鉴于转移后肿瘤内的异质性,加上肿瘤的明显个体异质性,个体化化疗药物的选择仍然是一个棘手的问题。临床实践中仍然缺乏高效、准确的药物筛选模型。

晚期癌症患者的异质性被认为是癌症药物治疗失败的主要原因。在众多现有的个体化治疗方案中选择敏感药物对肿瘤学家来说是一个挑战。随着3DP技术的发展,3DP建立肿瘤模型在癌症研究中具有广阔的前景,特别是在个性化癌症治疗方面。迄今为止,口腔癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌的相关研究表明,3DP技术可以成为研究肿瘤发展的新平台,并显示出显著加速癌症研究的潜力。

研究进展

02

本研究,我们采用高精度生物打印机成功建立了CRC和CRLM的患者衍生个性化模型。值得一提的是,这是通过3D生物技术建立患者来源的CRC/CRLM肿瘤模型的开创性成就,成功率高达93.0%。从外科手术到3DP肿瘤模型的生物打印,整个工作流程不到2小时。我们的研究结果强调了原发性肿瘤细胞在3D生物墨水配置中的良好活力,以及它们在开始体外治疗之前的出色活性。

我们的研究表明,3DP模型中的原发性肿瘤细胞具有生成3D结构的能力,包括封闭的空腔和固体结构(图1C和4C)。这种现象可能与亲本肿瘤的组织形态学特征相对应;然而,为了牢固地建立这种联系,需要更广泛的样本量。由于这种特定生物墨水具有出色的可印刷性和生物打印机的精确性,3DP 模型中的肿瘤体积表现出最小的变化和均匀的分布,从而具有出色的可重复性。与PDTO相比,PDTO在构建方法和类器官大小方面表现出很大的差异,并且缺乏标准化的协议,导致大量的劳动力和材料费用,3DP肿瘤模型具有明显的优势。这些优势包括其成本效益、高效的建模过程、更高的成功率、维持细胞活力的能力以及减少手术所需的时间。此外,3DP技术可用于创建多样化的细胞模型,在体外准确组装免疫微环境,从而使3DP肿瘤模型在个体化药物预测和癌症研究中更具前景。

1C:将 CRC 3DP 模型与相应的类器官和亲本肿瘤进行比较的 HE 染色。

4C:CRLM 3DP 模型、相应类器官和亲本肿瘤的 HE 染色。

研究结论

03

总之,我们已经成功地为CRC/CRLM患者建立了3DP肿瘤模型,据我们所知,这是以前没有报道过的。我们证明了该模型可以保持原始肿瘤的生物学和遗传特征,重要的是,考虑到显著的肿瘤异质性,我们发现 CRLM 患者的临床结果与个体 3DP 肿瘤模型药物敏感性测试之间存在显著相关性。下一代个体化治疗可能涉及更精确的医学模型,这需要将患者群体的异质性纳入诊断-治疗级联的每一步。虽然包括CRLM在内的晚期恶性肿瘤的个体化治疗目前相对模糊,但我们的研究结果表明,患者来源的癌症3DP模型有可能成为增强癌症精准治疗和加速新药临床开发的平台。然而,鉴于我们研究中的样本量相对较小,需要进一步的研究在更大的患者群体中测试这种方法。

参考资料:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304460

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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