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白血病是儿童中最常见的癌症类型。白血病的治疗涉及强化化疗,其非特应性的作用方式会产生严重的副作用。

法兰克福歌德大学儿科和实验儿科血液学和肿瘤学研究所的团队在癌细胞的DNA中发现了一个位点癌细胞,这对于白血病细胞的生存至关重要。研究发现,通过实验修改该位点编码基因后的癌细胞出现死亡。因此,该基因位点有望构成未来的白血病替代疗法。

“白血病”一词涵盖了各种血液癌症,其中包括急性髓系白血病(AML)。在AML中,早期阶段的血细胞(干细胞和由它们发育而来的前体细胞)会退化。AML是儿童中第二常见的白血病,约占儿童和青少年所有恶性疾病的4%。

尽管进行了强化化疗,也只有约一半的受影响者存活且没有复发,大约三分之一的儿童依赖干细胞捐赠。由于非特异性化疗具有严重的副作用,临床上迫切需要新的特异性治疗手段。

近日,由法兰克福歌德大学儿科的Jan-Henning Klusmann和实验儿科血液学和肿瘤学研究所的Dirk Heckl领导的团队发现了AML细胞不为人知的“阿喀琉斯之踵”。

在发表于《Science》的研究中,他们研究了白血病细胞中的一组特定核酸:非编码RNA。就像常规信使RNA(mRNA)一样,它们是通过基因转录产生的。

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然而,与mRNA不同的是,非编码RNA不会被翻译成蛋白质,而是经常在细胞生长和细胞分裂等过程中承担调节功能。癌细胞的一个典型特征是对调节过程的大规模破坏,这使得非编码RNA成为对抗癌症的一个有趣的研究起点。

在此背景下,Klusmann和Heckl领导的研究人员希望更多地了解非编码RNA在AML细胞中的作用。为此,他们编制了取自患儿癌细胞的分子清单,并将其与健康的血液干细胞进行了比对分析。

与健康细胞相比,AML细胞差异表达了近500种非编码RNA,这表明它们可能在癌细胞中发挥重要功能。为了验证这一点,研究人员通过阻止基因组中的编码基因被读取来关闭每一个RNA分子。他们发现受影响最明显的基因是MYNRL15:被关闭该基因的癌细胞失去了无限复制的能力并出现死亡。

然而,令人惊讶的是,造成这种效应的并不是非编码RNA的缺失,正如Klusmann评论的那样,“我们观察到的调节功能是由MYNRL15基因本身产生的。”研究团队证明,破坏基因会改变染色质的空间组织,即基因组的三维结构。

“这导致了AML细胞生存所需的基因失活。”Klusmann说,这为对抗白血病提供了一种新的、不可预见的可能性。

在此背景下值得注意的是,修饰后的MYNRL15基因引发的抑制作用可以在不同的AML细胞系中被观察到。这些细胞既来自儿童也来自成年人,包括该疾病的各种亚型,其中一种常见于唐氏综合征患者。

“我们研究的所有白血病类型都受这一基因位点的影响,这一事实告诉我们,该位点一定很重要,”Klusmann总结道。研究人员现在希望癌细胞和MYNRL15的关联性可以用来开发特异性基因疗法。

“在研究中,我们首次系统地研究了AML细胞中的非编码RNA及其基因,在此过程中,我们确定了一个基因位点,该位点构成了未来开发治疗方法的潜在靶点,” Klusmann说道。

参考文献:

Michelle Ng et al,Myeloid leukemia vulnerabilities embedded in long noncoding RNA locus MYNRL15, iScience (2023) . DOI:10.1016/j.isci.2023.107844

责编|探索君

排版|探索君

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