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Chameleolyser是荷兰科学家开发的一种全新方法,可以检测多种隐藏的遗传变异。Wouter Steyaert和Christian Gilissen在《自然通讯》上发表的论文显示,这一技术已经带来了新的患者诊断,还可能有助于未知疾病基因的发现。

生物技术中利用外显子组测序来绘制罕见病患者的基因图谱已有约15年的历史。通过这项技术,将患者约20000个基因DNA捕获并富集,再进行高通量基因测序。在这一过程中,会产生大量微小的DNA片段,然后像拼图游戏一样重新组装成完整的基因,就能得到该对象20000个基因的图谱。

进化的引擎

“遗憾的是,这样的图谱从来都不是很完整,”基因组生物信息学教授Christian Gilissen表示:“这是因为我们的基因组、遗传物质在进化过程中复制DNA时,有时会出现问题,诸如小片段的DNA消失或增加、有些片段被复制了不止一次、复制的基因出现在基因组的其他位置等。这些遗传过程中看似‘草率’的意外非常重要,因为它们就是进化的引擎。这些基因变化有时不带来任何效果,有时带来益处,也有时也会导致新的疾病。”

令人困惑的假基因

让我们再看一下基因和假基因。基因具有功能,而假基因通常没有功能。随着时间的推移,基因和假基因都可能发生微小的突变,但基因和假基因非常相似,以至于在测序时我们无法分清哪一块属于基因,哪一块属于假基因。Gilissen表示:“也正是因此,此类DNA区域不包括在分析中,因为如果发现的突变源自假基因,那就没有任何意义。如果你将这种突变添加到正常基因中,你就会做出错误的诊断,这并不是我们希望看到的。”

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让不可见可见

Gilissen与Wouter Steyaert合作开发了一种方法,即:Chameleolyser,它可以检测现有外显子组测序数据中的基因和假基因组合,还可以让它们之间的遗传变异可视化。Steyaert说:“我们发现了许多以前看不见的遗传变异。每个外显子组中,我们发现了大约60个额外的遗传变异,这些数据使我们能够明确他们的发病原因。配合PacBio的全新测序技术,我们得以分析更长的DNA片段,并且已经验证了Chameleolyser这一方法的可靠性。”

新的疾病基因,新的诊断

Chameleolyser这一方法很有趣,因为它可以应用于现有的外显子组测序数据,而不需要对患者进行新的研究。世界上任何一个测序中心都可以应用该方法。“如此大规模的分析还可以提供新的生物学见解,”Gilissen说:“在许多疾病中,我们目前只能确定半数患者的遗传原因。有了Chameleolyser,我们有望在这些基因、假基因组合中发现新的致病基因,并给更多患者带来福音。”

参考文献:

Wouter Steyaert,Lonneke Haer-Wigman, Rolph Pfundt, Debby Hellebrekers, Marloes Steehouwer, Juliet Hampstead, et al. Systematic analysis of paralogous regions in 41,755 exomes uncovers clinically relevant variation.Nature Communications,2023; 14(1)DOI: 10.1038/s41467-023-42531-9

责编|探索君

排版|探索君

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