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中西大咖云集，思维交锋，共话多发性硬化治疗新未来！
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种好发于中青年人群的由免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘和神经退行性疾病。随着我国医疗卫生事业的进步，MS等神经免疫疾病领域正在蓬勃发展，多种疾病修正治疗（disease modifying therapy, DMT）药物被引入，MS的诊疗已正式进入高效治疗的新时代。
由中国医药教育协会发起，诺华制药参与支持的首届中美神经免疫医学领袖峰会（以下简称「峰会」）于2023年10月27日~11月1日正式启航，分别在北京、成都、广州、上海四地开展巡讲。
本届峰会分别邀请了天津医科大学总医院黄德仁教授、四川大学华西医院周红雨教授、空军军医大学第二附属医院李宏增教授、中山大学附属第三医院胡学强教授、中南大学湘雅医院杨欢教授、复旦大学附属华山医院赵重波教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院卜碧涛教授（以上按会议时间排序）担任大会主席，在每场会议开始时回顾并历数了近年来国内神经免疫领域的发展历程与成就。每场会议分别由哈尔滨医科大学附属第二医院王丽华教授、北京医院张华教授、空军军医大学第二附属医院李宏增教授、中山大学附属第一医院冯慧宇教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院卜碧涛教授、山东省立医院郭守刚教授（以上按会议时间排序）担任讨论主持，对MS的诊疗热点进行激烈讨论。
图1 从左至右滑动查看：天津医科大学总医院 黄德仁教授、四川大学华西医院 周红雨教授、空军军医大学第二附属医院 李宏增教授、中山大学附属第三医院 胡学强教授、中南大学湘雅医院 杨欢教授、复旦大学附属华山医院 赵重波教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院 卜碧涛教授、哈尔滨医科大学附属第二医院王丽华教授、北京医院 张华教授、中山大学附属第一医院 冯慧宇教授、山东省立医院 郭守刚教授（左一）
时间就是大脑和脊髓，尽早应用高效药物，是通往MS治愈的第一步
高效DMT多指可使MS患者年复发率降低至少50%的药物，但目前临床上对于开始高效DMT药物治疗的具体时机尚有争议。美国华盛顿大学Barry Singer教授以「Why wait？」为切入点，探讨了早期高效治疗为MS患者带来的临床获益。
图2 Barry Singer教授讲课
一项基于MSbase登记数据库和瑞典MS登记数据库的真实世界研究表明，对于复发缓解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）成人患者，早期（发病2年内)起始高效DMT治疗，相较于延迟高效治疗（发病4~6年）能使残疾累积少6-10年，降低MS患者确认的残疾进展（CDP）风险达66%[1]。来自丹麦、瑞典和阿根廷的真实世界队列研究显示，相比进阶治疗，早期高效治疗能够增加无疾病进展的患者比例，24周确认的残疾恶化率降低29% (HR 0.71; P=0.004)[2]，并能降低患者疾病负担、提升生活质量[3]。
图3 早期高效治疗与延迟高效治疗对于确认的CDP累积风险的影响
Barry Singer教授表示，时间就是大脑和脊髓，抓住首次发作后的黄金治疗时间窗，早期使用高效DMT药物，有利于降低复发，控制疾病残疾进展，进而减轻疾病负担。
实际上，早期高效治疗策略已逐渐成为当前MS的全球共同趋势。在2023 ECTRIMS大会的开幕式上，Stephen Hauser教授指出，治愈MS是可以实现的，并且「Earlier is Better」，即越早干预，越可能实现完全的疾病活动控制，而早期高效策略，则是通往MS的治愈之路的第一步。在今年的欧洲多发性硬化治疗和研究委员会（ECTRIMS）大会上，埃森大学神经病学专家Christoph Kleinschnitz指出MS管理的三个误区，分别是错过早期治疗时间窗、早期未能识别出疾病进展以及疾病早期用药错误。
图4 早期高效策略，是通往MS的治愈之路的第一步
中国多发性硬化领域的起始治疗策略探索
另外对于早期高效治疗策略，我国专家在本次会议上也分享了自己的观点。解放军总医院第一医学中心黄德晖教授表示，脑储备功能的塌陷可能与早期不积极治疗或者疾病累积有关系，目前看来，对于MS患者，高效安全的DMT治疗是可行的，但在国内，高效DMT用药的精准选择还有很长一段路要走。郑州大学第一附属医院贾延劼教授则表示，多项研究已表明早期高效治疗是有证据可循的，可以通过早期高效DMT治疗，减少炎症反应，从而减轻中枢神经系统的损伤，尽可能避免不可逆的神经损伤。
图5 黄德晖教授讲课
图6 贾延劼教授讲课
另外，众多与会专家在讨论中均提到，高效治疗药物可应用于各种类型的MS患者，对于年轻、高活动度、症状显著以及存在小脑、脑干、脊髓病灶的患者，应用早期高效治疗已然成为首选，且对于长期安全性的需求、用药便利性也是药物选择过程中的主要影响因素之一。在临床实践中，应当充分考虑患者个体情况及病情特点，尽可能减少患者残障的可能，最大化获益风险比。因此，理想的MS治疗药物将是兼具疗效与安全的高效DMT药物。
兼顾高效与安全性，奥法妥木单抗有望成为“新一线”药物
目前全球共有20余种治疗MS的DMT药物，一项荟萃分析基于降低MS年复发率这一疗效终点，对不同DMT药物进行了分类，其中奥法妥木单抗被评估为高效DMT药物[4]。奥法妥木单抗是一种全人源抗CD20单抗，通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除CD20+B细胞，以此减轻MS的神经炎症反应。
ASCLEPIOS I/II这两项3期临床研究事后分析共纳入615例新近诊断为RRMS且未经治疗的患者，结果显示，与特立氟胺组相比，奥法妥木单抗组的年复发率（ARR）减少50%[0.09 vs. 0.18，率比（RR）0.50，P＜0.001]；年T1钆增强病灶平均数量减少95% [0.02 vs. 0.39，RR：0.05，P<0.001)；年新增或扩大的T2病灶数量降低82%[0.86 vs. 4.78，RR：0.18，P＜0.001][5]。
图7 奥法妥木单抗和特立氟胺组年复发率和MRI活动性结果对比
此外，在综合治疗目标方面，当前临床实践中最重要的衡量长期预后的指标为无疾病活动证据（NEDA）-3，有研究显示，第2年NEDA-3达标78.3%，可以最小化疾病进展，最大化患者长期获益[6]。而持续使用奥法妥木单抗治疗4年，可以实现93%的NEDA-3达标率，且与特立氟胺相比，奥法妥木单抗治疗2年可全面控制疾病活动；持续治疗4年，ARR=0.05，相当于20年复发1次；此外，患者的GD+T1病灶活动相对减少98%，几乎完全“终结病灶”；同时残疾风险较特立氟胺组下降34%[7,8]。
在安全性方面，有数据显示，奥法妥木单抗治疗5年，患者长期血清IgG维持稳定，与基线水平相似，得益于此，奥法妥木单抗长期治疗的安全性良好，感染和严重不良事件发生率均较低，无肿瘤发生[9]。可以看出，奥法妥木单抗是兼顾疗效与安全的高效DMT药物。
图8 奥法妥木单抗治疗5年期间患者血清IgG水平变化
Barry Singer教授也在会中分享了2例中青年女性MS患者的治疗经验。其中1名27岁已订婚女性，MRI示小脑和脊髓存在高信号病灶，在启动奥法妥木单抗治疗的2年随访过程中未发现新的病灶，C4-5增强病灶消退。另一例患者为38岁从事教师行业的已婚女性，育有1子，患者颅内和颈髓均存在病灶，且合并早期认知障碍，疾病对患者的工作与生活产生严重影响，在转换至奥法妥木单抗的4年治疗随访过程中，患者脑部和颈椎MRI均未发生新的病灶，且治疗耐受性良好，未发生注射部位反应。对此，Barry Singer教授总结道，在MS患者的长期管理中，症状控制对于提升患者生活质量至关重要，在选择高效药物时，应该充分考虑患者的意愿和需求。
在临床医生和患者角度，由于对高效DMT药物的安全性有顾虑，部分MS患者起始阶段选择接受低效药物治疗，而奥法妥木单抗兼顾高效和安全性，有望成为MS患者初始治疗的更优选择。ECTRIMS指南第一作者Montalban教授也评价，因兼顾高效与长期安全，奥法妥木单抗等抗CD20单抗有望成为新一线药物，成为患者首选[10]。
立足中国，回响世界：中国神经免疫专家特色实践分享
国内专家也分享了应用奥法妥木单抗的临床实践经验与思考。广州医科大学附属第二医院龙友明教授分享了一例合并自身免疫性脑炎的MS患者就诊经验，该女性脑脊液中神经元抗体阳性，体液免疫可能参与了MS的发病，对于此类患者，可能应用高效的奥法妥木单抗更合适。
图9 龙友明教授讲课
复旦大学附属华山医院全超教授则分享了华山医院目前应用奥法妥木单抗治疗MS的部分数据，目前华山医院中共有69例患者接受了奥法妥木单抗治疗，中位治疗时间为5.6个月，ARR从治疗前的0.88±0.95降至治疗后的0.01±0.12，EDSS评分则维持稳定，并呈现一定下降趋势，未来仍需持续观察，以证实奥法妥木单抗在中国MS患者中的疗效与安全性。
图10 全超教授讲课
小结
MS作为一种罕见病，其实并不罕见，仅中国就有三万多MS患者，疾病的反复发作以及残疾进展造成了严重的家庭和社会负担。此次峰会的巡讲推动了我国MS的研究与国际前沿接轨，为我国的MS临床治疗策略带来了不一样的思考方向。我们期望未来在政府和医疗机构等社会各界的共同努力下，能让奥法妥木单抗这种高效DMT药物在临床上得到更广泛与规范的应用，从而令更多的MS患者获益，进一步提高MS患者的生活质量，回归正常生活。
参考文献：
[1].He A et al. Lancet Neurol 2020;19:307-316.
[2].Tim Spelman, et al. JAMA Neurol. 2021 Oct 1;78(10):1197-1204.
[3].Juan Rojas, et al. The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS meeting. P1191.
[4].Samjoo IA, et al. J Comp Eff Res. 2021;10(6):495-507.
[5].Gärtner J et al. Mult Scler. 2022;28(10):1562-1575.
[6].Dalia L Rotstein, et al. JAMA Neurol . 2015 Feb;72(2):152-8.
[7].Enrique Alvarez, et al. AAN 2023. P005.
[8].Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2019. OP336.
[9].Jeffrey A. Cohen, et al. Five-Year Safety of Ofatumumab in [10].People Living With Relapsing Multiple Sclerosis. AAN 2023. P8.004
[11].Xaxi Montalban Oral Presentation. EAN 2021.
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