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罕见病药物来之不易，可进一步在临床上探索诺西那生对于SMA的用药模式。
脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由运动神经元存活基因1（SMN1）纯合缺失或突变所致，临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力及肌萎缩，未经干预治疗的患者肌无力和肌萎缩呈进行性加重，常伴有多系统器官损害[1]。
诺西那生是全球首个SMA疾病修正治疗药物，能够增加全长功能性SMN蛋白的生成，从而改善SMA患者运动功能，提高患者生存率、改善患者生活质量。2019年，诺西那生在中国获批，随着该药被纳入国家医保，越来越多SMA患者接受诺西那生治疗。近期我国发表了一项回顾性研究，分析了68例接受诺西那生治疗的SMA患儿的临床诊疗资 料[1] ，是国内纳入患者数量较多的关于诺西那生治疗 SMA 的真实世界研究数据。 本期医学界有幸邀请到该研究的主要研究者 山东大学附属 儿童 医院神经内科马凯医生 ，聚焦研究结果，分享 SMA的治疗经验。
01
让罕见被看见，
新药出现有力改善SMA诊断延迟情况
该研究纳入从2020年1月至2023年6月30日在山东大学附属儿童医院神经内科以诺西那生为单药初始治疗≥14个月的5q型SMA患儿，依据发病年龄和所获得的最大运动功能里程碑对患儿进行临床分型，最后共纳入68例患儿进行分析，包括1型9例（13.2％），2型 40例（58.8％），3型19例（27.9％）。
据马凯医生介绍，本次研究中患儿以运动功能受损为主，仅少数年龄偏大的患儿由于确诊时缺少治疗药物，出现了严重的脊柱侧弯和髋关节脱位，进展至终末期多器官受损的患儿极为少见。
但在回顾诊断数据时发现，在不同分型的SMA患儿中，3型的中位确诊时间最长，为26个月，其次为2型，中位确诊时间为6个月，1型最短，中位确诊时间为1个月（1,6），差异有统计学意义。相比1型患儿，2、3型患儿存在明显的诊断延迟情况。
对此，马凯医生分析道，SMA共分为0~4型共5种亚型，其中1型、2型、3型常见于儿童期。1型患儿起病较早，多数在6个月之内起病，病情更严重，因此能够更早发现，而2型、3型起病相对较晚，症状相对较轻、进展较慢，患儿确诊需要经历出现症状、家长决定就诊、寻找SMA领域的专业医生、开展正确检查、最终确诊等多个步骤，因此往往存在确诊延迟。实际上，此前无论在国内还是国外，SMA均存在明显的诊断延迟情况，但随着诺西那生的出现和药物可及性的提高，临床医生及公众对于SMA的疾病认知度提高，使得这种诊断延迟现象有一定改善。
02
显著改善运动功能，
诺西那生使SMA患儿获得新的运动功能里程碑
该研究根据患儿分型及运动状况采用不同的量表，其评分增加至一定程度才能被判定为具有临床意义的改善，其中1型患儿和不能独坐的患儿应用费城儿童医院神经肌肉评估量表（CHOP-INTEND≥4分），2型和3型能独坐的患儿应用修订的上肢模块测试（RULM（≥2分）和汉默史密斯运动功能扩展量表（HFMSE ≥3分），可行走的患儿另行6min 步行试验（6MWT≥30m）。
结果显示，经诺西那生治疗14个月后，共有60例患儿的运动功能改善具有临床意义，改善比例达88.2%，另外7例运动功能虽未达到有临床意义的改善，但也有不同程度进步，包括2例1型、2例2型、3例3型患儿。2例患儿治疗后获得新的运动功能里程碑，包括1例（1c型）用药３个月后实现独坐，及1例（3a型）用药12个月后可以双腿跳跃。
马凯医生谈到，2019年2月诺西那生在中国上市，当时山东大学附属儿童医院几乎同步开始在临床应用该药物治疗SMA，因此积累了丰富的治疗经验。在治疗过程中，临床医生们最为关心的就是药物的疗效与安全性。从疗效而言，诺西那生治疗可使绝大多数患儿的运动功能得到显著改善，目前为止尚未发现诺西那生治疗之后出现运动功能较基线明显倒退的情况。
在安全性方面，马凯医生表示，常见的不良反应包括发热，患儿接受诺西那生治疗后发热时间一般不超过24h，此外，便秘、肝功能异常等经药物干预均能缓解或治愈，而眩晕、咳嗽、肌痛等发生率则较低，整个治疗期间未出现严重不良事件，总体而言诺西那生治疗SMA的安全性和耐受性良好。
03
基于丰富的治疗经验，
探索诺西那生临床用药技巧
可以看到，在诺西那生的疗效评估方面，运动功能量表评分并不能完全反映改善情况，并且对于病程较长、神经元破坏较严重的患儿，仅通过运动功能量表评估并不能及时反映药物疗效，存在一定滞后性，因此需要探索更多潜在的生物标志物，快速反映治疗药物在体内是否发挥了神经元保护作用，以指导临床医生用药。
神经纤维丝轻链蛋白（NFL）是一种神经元特异性的结构蛋白，当神经元受损时，NFL从神经元中释放，因此血和脑脊液（CSF）中可检测到明显增高的NFL，该水平越高提示神经元损伤越重[2]， 有“中枢神经系统中的C反应蛋白”之称，是一种神经元受损的敏感指标。
因此在本次研究中，除了评估运动功能变化外，还对患儿治疗前后CSF中的NFL水平进行了测定与对比。结果显示，在15例留取了CSF标本进行NFL检测的2型患儿中，治疗前NFL水平为176.6（104.5,199.6）pg/ml，经诺西那生负荷剂量治疗结束后（用药后第 184 天）NFL水平为69.2（40.5，89.3）pg/ml，差异有统计学意义，提示诺西那生能够阻止神经元的进一步损伤。马凯医生还谈道，在部分患儿中，经诺西那生治疗2次或3次后，NFL水平即出现明显下降，提示诺西那生此时已经起效，这一结果极大助力了临床医生及患儿家属决定是否继续应用诺西那生进行治疗。
谈及生物标志物，马凯医生认为，NFL敏感性较高，但检测成本较高、疾病特异性较低，因此在SMA中仅能反映治疗效果，诊断SMA的临床价值较低。因此未来仍需探索更多生物标志物助力SMA的临床诊疗。除生化方面的生物标志物外，马凯医生团队近年来还通过观察治疗前后超声下神经肌肉纤维的改变，探索影像学生物标志物在监测药物疗效方面的价值。
此外，马凯医生还分享了复杂病例鞘注模式，包括超声引导、CT引导下联合不同麻醉方式等用药，新生儿筛查及症状前治疗等，相信这些不同维度、不同层面的探索能够深入了解诺西那生在中国患者群体中的获益，助力发挥这种来之不易的罕见病药物在临床上的应用价值，以此满足更多SMA患者的个性化治疗需求，进一步推动SMA领域的进步。
专家简介
马 凯 医生
硕士研究生，主治医师
山东大学附属儿童医院神经内科主治医师
专业方向：小儿神经系统疾病（神经肌肉病、癫痫、神经系统基因遗传病、抽动症等）
主要研究方向：神经肌肉病（脊髓性肌萎缩、进行性肌营养不良、周围神经病等）
主要学术成果：发表学术论文4篇，主持市级课题1项
主要学术兼职：
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会自身免疫性脑炎专业委员会委员
山东省罕见疾病防治协会神经系统罕见病分会SMA协作组成员
山东省医院协会癫痫病管理专业委员会委员
山东省抗癫痫协会生酮饮食专业委员会委员
山东省疼痛医学会儿科专业委员会委员
山东省研究型医院协会儿童神经内科学分会委员
参考文献
[1]马凯,郭晓华,于春梅,等.诺西那生钠治疗5q型脊髓性肌萎缩患儿68例病例系列报告[J].中国循证儿科杂志,2023, 18(8):4.
[2]SCHREIBER S, SPOTORNO N, SCHREIBER F, et al.Significance of CSF NfL and tau in ALS. J Neurol, 2018,265（11) : 2633-2645.
[3]YUAN A, RAO M V, VEERANNA, et al. Neurofilaments andneurofilament proteins in health and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2017, 9(4): a018309.
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