*仅供医学专业人士阅读参考
药物流行病学监测提供了有价值的研究思路。
距离1817年第一次报道帕金森病（Parkinson disease，PD）已经过去两百多年，人们关于帕金森发病机制和治疗的研究仍无突破性进展。与此同时，全球范围内PD患者人群不断增多，并面临着无特效药物的治疗困境。从头研发一种新型药物的中位成本估计为1141.7亿美元，而且研发流程往往十分漫长，不能满足当前PD患者急切的治疗需求。一种切实可行又较为便捷的治疗思路是从现有药物中筛选出对帕金森起潜在治疗效果的药物，然后从临床回归科研，对筛选后的药物进一步分析。在这种研究思路的启发下，挪威的一个科研团队进行了一项不可知的药物范围关联研究（DWAS）以评估药物与PD风险之间的关联。
图1.研究题目截图
研究团队在挪威患者登记处（NPR）和挪威处方数据库（NorPD）进行层层筛选，该研究共纳入3，223，672名患者作为研究对象（51%为女性）。
图2.研究人群筛选与分组
暴露评估：
在整个随访期间，至少持有两种给定解剖学、治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）组中药物处方的个人被视为暴露于该药物组。自第二次获得相关药物处方为始，个体被认为处于暴露状态。为了尽量减少不可靠的结果，我们将分析限制在ATC组，其中至少有5名PD患者服用了这些药物。94个ATC小组中共有86个小组达到了这一标准。
结果评估：
符合以下任何一条标准即可诊断为PD：
（a）至少有4种左旋多巴处方（ATC组N04BA），并且有与PD报销代码（ICD10：G20或PktNr：16）相关的处方；
（b）至少有4种单胺氧化酶B（MAO-B抑制剂）抑制剂处方。
发病时间定义为任何抗帕金森病药物（ATC组N04）的首次处方开具日期。患者诊断后首次服用药物的平均时间为34.3天。
01
研究结果
研究团队在2005年至2019年随访期间总共收集了15849名被诊断患有PD的人群数据。这些患者诊断时的平均年龄为70.5岁，其中60%是男性患者。接受左旋多巴治疗和MAO-B抑制剂治疗的患者比例分别为96.7%和46.2%。
对研究结果进行简单概述：
1. 10类药物与PD风险降低相关，N07、L01与PD风险降低之间的关联最显著，可降低至少30%的PD风险。
2. RAS药物组内部亚组药物与PD风险之间的关联不一致，其中ARBs和ACEIs两类药物与PD风险降低相关。
3. 21类药物与PD风险增加相关。
4. 部分药物与PD风险的关系受性别影响，N07药物组中男性PD风险降低更显著，R05药物组中女性PD风险降低更显著，G04药物组中女性PD风险增加更显著。
5. 当暴露于药物组的定义从最少2个处方更改为最少4个或8个处方时，HR估计值没有显著变化。
6. 随访时间越长，G04、N06药物组与PD风险增加的关联越显著，H02、J01、R03、S03、N07与PD风险降低的关联越显著。
7. C09、H02、J01、R03药物组的剂量越大，HR估计值变化趋势与PD风险降低的关联越显著。
图3.比较包括总体人群分析和性别分层分析在内的重要药物组的结果。点和线分别显示随时间变化的Cox回归的风险（HR）估计值和置信区间。
图3.整理原文研究结果。
*随访达10年时，若观察到与PD风险降低（HR＜1）则标识为绿色，反之则标识为红色，与PD风险无关联则无颜色标记。**最大药物剂量时，若观察到与PD风险降低（HR＜1）则为绿色，反之红色，与PD风险无关联则无颜色标记。数据中未提及。
02
研究讨论
结合既往文献，研究团队对这些可能影响PD疾病进展的各种药物的药理机制进行分析，此处对讨论部分内容进行简单整理。
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总结
研究团队通大样本分析获得了一些有意思的研究数据，有利于后续对这些筛选出来的可降低PD风险的药物进一步展开研究，并提出“服用A03、A06、G04、N06类药物”与“PD前驱期症状”可能存在反向因果关系，通过药物流行病学监测或许能为开发高通量、低成本的前驱PD筛查工具提供思路。
总之，明确PD病因及治疗PD的前路仍然漫长而曲折，不难看出这项研究进行了许多探索。为便于阅读，本文对原研究内容进行了可视化处理，未着重展示具体统计学数据，特别是time-lag分析、药物剂量反应分析、各组药物类别内部亚组分析的相关内容，感兴趣的读者可以从文末参考文献中获得原文链接，获得更加全面的了解！
参考文献：
[1].Romanowska J， Bjornevik K， Cortese M， et al. Association Between Use of Any of the Drugs Prescribed in Norway and the Subsequent Risk of Parkinson Disease：A Drug-wide Association Study [published online ahead of print， 2023 Oct 10]. Neurology. 2023；doi：10.1212/WNL.0000000000207899
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责任编辑：老豆芽
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