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临床结果显示，英克司兰一年仅需注射两针*即可强效持久降低患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。与以往每天吃药或每月频繁注射的治疗方式相比，英克司兰是如何做到在极少的给药次数下实现长期LDL-C控制？
一、技术进步，化学修饰赋予siRNA药物更好的稳定性
小干扰RNA（siRNA）直接靶向作用于控制特定蛋白质合成的信使RNA（mRNA），从而精准抑制特定蛋白质的合成，具有极高的药用前景。然而，siRNA在体内稳定性差，半衰期短。游离siRNA进入血液后，一部分被人体血液和组织液中大量存在的核糖核酸酶降解，另一部分则被肾脏直接过滤清除。此外，siRNA分子量较大，难以通过生物膜，还具有潜在的免疫原性。这些局限性使得siRNA成药十分困难。为此，研究人员开始尝试对siRNA进行多位点的化学修饰，以提高其稳定性、代谢等性质。1
STC化学修饰
第一代化学修饰方法称为标准模版化学修饰（STC），作为一种通用性化学修饰方案，STC化学修饰可以显著增强siRNA的稳定性，提高其对mRNA的亲和性。然而，在随后的临床研究中，使用STC方案修饰的siRNA药物未能达到临床预设结局，该方案依旧存在着代谢不稳定，耐受性差等局限性。2
ESC化学修饰
为了解决STC化学修饰存在的问题，第二代化学修饰方法增强稳定化学修饰（ESC）诞生。与STC相比，ESC修饰方案大大提高了siRNA的有效性及半衰期，使siRNA药物具有更优的药效学和药代动力学特性，同时减低了siRNA 药物的使用剂量。然而，经ESC化学修饰的siRNA药物可能会导致肝酶升高。2
高级ESC化学修饰
对ESC修饰方案进行进一步优化后，高级ESC修饰方案诞生。该方案在不影响siRNA有效性的基础上进一步提高了siRNA的特异性、稳定性和活性。英克司兰即是采用了高级ESC修饰方案，在不影响英克司兰有效性的基础上降低其对核酸外切酶和核酸内切酶降解的敏感性，使得英克司兰在体内的稳定性大大提高，药效时间极大延长。2,3随后，为进一步提高siRNA的靶向性，降低毒副作用，在高级ESC修饰方案的基础上又诞生了ESC+修饰方案，该方案解决了siRNA药物存在的潜在脱靶效应，降低了肝毒性。4
图 不同化学修饰方案下siRNA药效时长
二、胞内缓释，英克司兰“常驻”肝细胞内长久释放
英克司兰超长药效还得益于其拥有独特的“胞内缓释系统”。英克司兰经皮下注射后，随血液循环靶向到达肝脏，经内吞作用进入肝细胞内。高级化学修饰让英克司兰变得耐酸耐酶，大大增加其在细胞内的稳定性。因此，当英克司兰进入肝细胞后，会以内体的形式长期存在于肝细胞内，而含有英克司兰的内体就像是分布在肝细胞内的一个个“缓释药片”，通过内体之间的碰撞、挤压以及穿梭，一点一点缓慢地把英克司兰药物分子释放出来，这一缓释周期通常可以一直持续到肝细胞的生命周期结束，即是6个月左右，这也解释了为什么英克司兰可以“半年打一次”。5
图 英克司兰独特“胞内缓释系统”
三、持久药效，同一个英克司兰可诱导多个PCSK9 mRNA裂解
缓慢释放到细胞质中的英克司兰与特定酶和蛋白质相结合，形成RNA诱导沉默复合体（RISC），随后RISC介导英克司兰的两条链（引导链和过客链）分离，过客链被降解，而引导链则引导RISC靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PSCK9）mRNA，与PCSK9 mRNA 互补配对，RISC对PCSK9 mRNA剪切，从而阻断PCSK9蛋白合成。 值得注意的是，英克司兰-RISC复合物在降解PCSK9 mRNA后仍然保持活性，因此同一个英克司兰-RISC可先后诱导多个PSCK9 mRNA裂解，持续阻止其表达，作用可长达数周。6最终，英克司兰可通过靶向降解PCSK9mRNA，从上游阻断PCSK9蛋白合成，进而增加肝细胞表面LDL受体水平，最终降低血液循环系统中LDL-C水平。临床研究结果显示，英克司兰一年两针*即可强效持久降低LDL-C水平达61%。 7
图 英克司兰-RISC复合物
长期以来，用药依从性差一直是需要进行长期血脂管理的慢病患者降脂达标路上的主要障碍之一。英克司兰一年两针*的超长药效，在强效降低LDL-C的同时极大减少了给药频率，有望极大改善患者治疗依从性。相信此次英克司兰在国内获批上市能够帮助我国众多需要进行长期血脂管理的慢病患者降脂达标，尽早获益。
*英克司兰首针后三个月注射加强针，此后仅需一年两针维持治疗
专家简介
林阳
主任药师，博士，教授，博士生导师
北京市医院管理中心总药师
首都医科大学临床研究与流行病学系副主任
首都医科大学附属北京安贞医院药事部主任，研究型病房主任，药物临床试验机构办公室主任，I期临床研究室负责人
兼任
中国药师协会临床试验用药品管理工作委员会主任委员
中国女医师协会药学专业委员会副主任委员
北京药学会药品综合评价专委会主任委员
北京药理学会精准药学专业委员会主任委员
北京整合医学协会整合药学分会会长等
《药物与人》杂志副主编、《中国医药》《中国临床药理学杂志》《中国药房》《中国新药与临床杂志》》等杂志的编委
学术成就
科技部“十三五”新药创制重大专项课题负责人
国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项子课题负责人
先后主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金。发表研究论文100余篇
参考文献：
1.Weng Y, et al. Biotechnol Adv 2019, 37 (5), 801-825.
2.Maraganore J. Nat Biotechnol. 2022 May;40(5):641-650.
3.Hu, Bo et al. Signal transduction and targeted therapy vol. 5,1 101.
4.Arrowhead, 2018b. Targeting αENaC with an Epithelial RNAi Trigger Delivery Platformfor the Treatment of Cystic Fibrosis. http://ir.arrowheadpharma.com/static-files/3b10319b-8b3c-4607-8b52-6f7278a6560a 1–1.
5.Khvorova Anastasia. N Engl J Med. 2017, 376: 4-7.
6.Dyrbuś K, et al. J Clin Lipidol. 2020 Jan-Feb;14(1):16-27.
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