不久前，国家卫生健康委等6个部门联合制定了《第二批罕见病目录》，新收录了86种罕见病。加上2018年第一批收录的121种罕见病，目前，我国共有207种罕见病纳入目录。
近几年，罕见病这个词越来越频繁地出现在大家的视野中，比如新闻里父亲为儿子的复杂疾病研发“自制药”，再到这两年医保的价格谈判热搜，大多数都与罕见病药物有关。
2021年在网络被人所知的“药神父亲”，在2022年6月已经带儿子注射了基因治疗药物，也是全国第一例进行基因治疗的Menkes病患者 | 图源见水印
这两年的医保价格谈判总是热搜头条，而其中每年都会有罕见病相关的药物被纳入国家医保药品目录 | 图源：央视新闻
因此，不少人对罕见病这个既熟悉又陌生的概念，多少都有这样的印象：罕见病好像不是那么“罕见”，得了罕见病好像很难治，研究罕见病的专家好像没有那么多……
但这些粗浅的印象，并不足以描述罕见病的全貌。
罕见病是什么病？真的“罕见”吗？
其实不同国家对罕见病的定义各不相同，比如美国一般定义为国内患病人数低于20万人的疾病（即大约1/1500），欧洲则是患病率低于1/2000。
根据中国《中国罕见病定义研究报告2021》，我国对罕见病的定义是：“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病”，要求更多，设置条件更严格，主要原因还是中国人口基数较大，要是定义太宽松，会让药物研发和医保的压力太大。
以欧洲为例，不同国家对罕见病的定义也有所不同，往往需要根据人口、药物研发等等因素来考虑（单位为每100000人） | 图源：Chung C C Y, et al. 2022.
你可能会好奇：既然患病率都是千分之一或万分之一级别，为什么还说可能因为划定太宽松，给医疗体系带来压力呢？那是因为，罕见病这个概念，其实是上千种病的集合，或者说统称。
据不完全统计，现在已知的罕见病的种数大约在6000-8000这个数字，虽然患病率不会全部都是1/2000，但是这个数字还是很吓人的——针对3585种罕见病发病率的统计估算，全世界大约有2.63-4.46亿人患有各种各样的罕见病。
这也是为什么，虽然叫罕见病，但是这个群体一点也不“罕见”。
得了罕见病，意味着什么？
得了这种患病概率千分之一的罕见病，意味着什么？会成为众星捧月般的，受大家悉心关照的稀有对象吗？
至少在目前，绝大多数罕见病患者都没有这么幸运。
首先，你得确诊自己是什么疾病。
但是实际上，因为医疗资源有限，医学知识不够完善等原因，罕见病的诊断是很难的。全世界大约有一半的罕见病患者至今都不知道自己得了什么病，而剩下的一半里，还要面临诊断延误、诊断错误、没有治疗方案、无人护理等问题。
这意味着什么？假如有一名欧洲的罕见病患者小A，突然疾病发作了，到了医院小A有25%的可能性，要五年之后才知道自己得了什么病；有40%的情况是，不同的医生会给小A下不同的诊断，给倒腾不同的治疗方案，而这些治疗方案大多因为误诊对小A没什么帮助。
但这一波操作下，小A可能已经为了治病砸了不少钱了。
欧洲罕见病从诊断到治疗的“层层筛选”
而在中国，更加紧张的医疗资源使这些比例只会更高。
假设小A很幸运，在短短一年内就得到了准确的诊断，这时医生翻起了长长的罕见病目录，很遗憾地告诉小A：你得的病，无药可医。因为现在超过90%的罕见病都没有很好的治疗方法。
这也是开头提到两年前，那位父亲只能自己开发药物的治疗儿子的原因。
于是小A就会陷入长期的入院或者药物治疗，不仅只能勉强维持生命，而且还要一辈子承担天价的医疗费用——比如囊性纤维化患者一辈子就需要大约28-190万欧元的医疗费用。
再假设，小A超级无敌幸运，不仅快速确诊还发现这个罕见病有非常有效的孤儿药（罕见病又叫“孤儿病”，因为患者的罕见，宛若“孤儿”），结果ta一看药价，可能会惊掉下巴：据报告，每位患者平均使用的罕见病药物价格是其他疾病价格的4.8倍。
可以做一个“简单数学题”：2014年中国一个新药的开发需要大约12亿美元，而要维持整个药物行业的研发，要求销售额至少要150亿美元。按照医保提供的最多资助30万人民币（约5万美元），就需要至少30万患者——而罕见病的定义，是少于14万人患病的疾病。那就要求更高的定价，才能让药物研发人员和整个行业“回本”。
换句话说，罕见病患者要比其他患者负担更多的治疗费用。
研究罕见病，意味着什么？
但是为什么罕见病药物会这么贵呢？难道生物医药公司都是些黑心企业？其实不止是患者，罕见病的研究者一样不容易。
不过国内对于罕见病的研究是有不断上升，甚至赶上常见病的趋势的，上图是研究文章的发表数量，下图则是临床实验的数量 | 图源：Yang L, et al.2015.
假设研究员小B想要研究一种罕见病，小B面临的第一个问题就是：我的研究对象在哪里？
罕见病虽然定义是14万人以下，听起来是个很大的数字，但其实只有少部分病人会去医院就诊，而且零星分布在全国各地的医院中。
不说大海捞针了，这和泳池里捞针应该是一个难度的。
我们继续假设，小B运气不错，在好几家医院里收集到了几十位罕见病患者的信息，准备开展研究了，这时问题又来了——研究经费从何而来？罕见病大多数是遗传病，研究罕见病少不了基因测序、数据分析、动物实验等等，而这些需要的经费并不比普通疾病少。
但从简单的供需关系上看，患者更广更多的常见病，往往会得到更多的经费支持；但是多达5000种以上的罕见病，患病机制各不相同，科研经费就这么多，研究者能拿到的往往杯水车薪。
罕见病从诊断到研究开发，每一步都是钱呀，尤其是普通测序（外显子测序，ES）不起效果时，研究者要判断罕见病的难度和探究方向就更加复杂 | 图源：Marwaha S, et al. 2022.
不过假设小B运气不错， 刚好申请到了近几年开始加大罕见病研究资助的国自然基金，拿到了不少研究经费，小B打算大干一场，为这个罕见病开发一种有效的药物，一劳永逸地解决这个罕见病！
于是小B收集患者信息、测序寻找罕见病靶点、开始筛选不同的药物；
发现几百种可能有用地药物之后开展细胞实验、动物实验探索；
最后有五个药物可能有效，于是上临床实验；
一期二期三期临床做完，运气特别好有一个药物被证明有效；
开始漫长地药物审批，进入四期临床；
终于，药物投入正式使用。
于是十几年也过去了。
新药研发的流程 | 图源：中国科学院上海药物研究所
此外，患者样本量少带来的结果不可靠、实验设计困难、疗法不一定广泛有效等问题，都在困扰着罕见病的研究者们。
可见，对于研究者来说，研究罕见病，开发相关的新药是一种多么吃力不讨好的事情。
不能因为“罕见”，我们就不管不顾
但是，我们不能因为罕见病罕见，或者因为研究“吃力不讨好”，就对数亿罕见病患者不管不顾。
对于病人，各国政府逐渐意识到罕见病的重要性，纷纷加大相关医保政策的投入，让越来越多患者能以可接受的价格，得到最好的治疗。也就有了前两年的天价药物谈判的热搜。
截止今年，叠加其他药品准入方式，目前获批在我国上市的75种罕见病用药已有50余种纳入医保药品目录。
罕见病药物纳入医保现状 | 图源：罕见病综合报告
针对罕见病的药物研究，不同国家往往会从研发经费、药物审批周期、药物税费的减免等方面来支持罕见病药物的开发。我国近几年也通过完善这方面的法规条例，来更好地支持国内的罕见病研究。
从上世纪末各国政府、研究机构慢慢认识到罕见病并不罕见，同样值得大众关注后，从诊断到治疗，从研究到药物，不同的扶持越来越多，但是面对3亿患者和数千种疾病，现在的进展还远远不够。
作为一位微不足道的生物科普人，我们也希望能在这方面出一份力，既然现在我国列出了207种罕见病的目录，那我们就尝试用简单易懂的语言，介绍一下这些你可能听都没听过的这些“孤儿病”。
相信只要大家都有所了解，孤儿病将不再孤独。
参考资料：
• Chung C C Y, Hong Kong Genome Project, Chu A T W, et al. Rare disease emerging as a global public health priority[J]. Frontiers in public health, 2022, 10: 1028545.
• 中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会，中国罕见病定义研究报告2021
• 丁香园，罕见病综合报告
• Ferreira C R. The burden of rare diseases[J]. American journal of medical genetics Part A, 2019, 179(6): 885-892.
• Yang L, Su C, Lee A M, et al. Focusing on rare diseases in China: are we there yet?[J]. Orphanet journal of rare diseases, 2015, 10(1): 1-2.
• Griggs R C, Batshaw M, Dunkle M, et al. Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions[J]. Molecular genetics and metabolism, 2009, 96(1): 20-26.