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1998年，科学家首次发现RNA干扰（RNAi）现象。如今，历经二十多载的研究，多种小干扰RNA（siRNA）药物进入临床治疗阶段，引领人类疾病治疗走入精准化时代。现在，就让我们走入siRNA药物研发的前世今生，一探siRNA药物的诞生与发展。
一、从发现到应用，他们终获诺贝尔奖
1998年，Andrew Fire和Craig Mello发现，相比于正义链RNA和反义链RNA，双链RNA（dsRNA）在秀丽隐杆线虫体内展现出更强的基因沉默效应。他们将这种现象称为“RNAi”。[1]
1999年，Florence Wianny等人[2]将dsRNA递送至小鼠体内，成功抑制了小鼠体内特定蛋白质的表达，证实哺乳动物体内也存在RNAi现象。
2001年，Thomas Tuschl等人[3]将仅含有21个核苷酸的dsRNA递送至人胚肾细胞和海拉细胞中，成功抑制了细胞内特定蛋白质的表达，证实人类细胞中存在RNAi现象。他们将这种仅含有21-25个核苷酸的dsRNA称为“siRNA”。同年，Emily Bernstein等人[4]发现siRNA需要先与特定的核糖核酸酶结合才能有效抑制特定蛋白质的表达，他们将结合后的复合物称为“RNA诱导沉默复合体（RISC）”。
2003年，Erwei Song等人[5]首次将siRNA作为治疗药物注射至肝炎小鼠体内，成功抑制小鼠体内特定蛋白质的表达，大大延长试验期间小鼠存活率。
2004年，人类全基因组RNAi文库建立，高效筛选全新的治疗靶点成为可能。同时，首个治疗年龄相关性黄斑变性的siRNA疗法进入了1期临床试验。
2006年，Craig Mello和Andrew Fire两位科学家因发现RNAi而获诺贝尔奖。
图 RNAi疗法的发展历程
二、10年“三起两落”，siRNA药物引领治疗精准化时代
尽管2006年的诺贝尔奖开启了siRNA的研发热潮，然而受限于当时技术的不成熟，siRNA药物的研发经历了10余年的“三起两落”：
图 siRNA研发历程中的“三起两落”
初起：诺奖开启siRNA药物研发热潮
2006年，RNAi现象获得诺贝尔生理学或医学奖后，人们开始关注siRNA药物在疾病精准治疗领域的潜力，各大制药公司纷纷开始开展siRNA药物的研发。
siRNA成药的难点在于：1）体内稳定性差, 半衰期短。易被体内核糖核酸酶降解, 或被肾脏直接过滤清除；2）分子太大，具有亲水性，无法被动地穿过细胞膜，难以分布到靶组织中；3）免疫原性，容易引起人体的免疫反应；4）通常不具备特定器官和组织的靶向性，需要进入细胞并经过逃逸内体/溶酶体学作用，才能发挥其生物高效逃逸。
初落：毒性过大、药效不明使得初代siRNA药物研发受阻
2008-2012年，两种用于治疗致盲性脉络膜新生血管的siRNA药物因免疫毒性和药效不明导致III期研究中断。最终，初代小干扰RNA药物因安全性顾虑和缺乏有效性终止研究。[6]
转机：核酸化学修饰与递送系统发展的突破使siRNA药物研发迎来转机
2013-2014年，核酸化学修饰和靶向递送系统的出现为siRNA药物的研发带来突破。对siRNA药物分子进行一系列的化学修饰，能够在增强siRNA药物体内稳定性的同时减少毒副作用。此外，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送方法的出现使得靶向递送siRNA药物成为可能。经GalNAc修饰的siRNA药物能够与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，将siRNA靶向递送到肝细胞内并发挥药理活性。在这一时期，多个经化学修饰并结合了靶向递送系统的siRNA药物相继进入临床研究。[6]
再度跌落：未达临床预设结局，siRNA药物研发再次受挫
2016年，基于早期化学修饰和递送技术的小干扰RNA药物研发又遭遇失败。Revusiran是首个结合GalNAc递送系统、经皮下给药的siRNA药物，旨在治疗罕见神经疾病遗传性经甲状腺介导淀粉样变性（hATTR）。然而，在II期研究中，该药物未能达到临床预设结局，研究被迫提前终止。[7]
曙光再现：首个siRNA药物获批上市，为siRNA药物的后续发展开辟先河
2018年，经过高级化学修饰及结合靶向递送系统后，首个siRNA药物Patisiran获批上市。Patisiran靶向肝脏，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围多发神经疾病（ATTR神经病变），为接下来siRNA药物的发展开辟了先河。[7]
时至今日，已有众多siRNA药物进入到III期临床研究中，更有甚者已经获批上市。相信随着siRNA药物的不断发展，人类疾病治疗终将迈入精准化时代。
图 已上市siRNA药物
三、重磅！慢病领域首个siRNA药物在中国获批上市
在我国，心血管疾病患病人数持续增加，其中动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）占据相当大比例。研究证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是导致早期和长期再发ASCVD事件的核心因素，LDL-C降低和长期控制对延缓动脉粥样硬化斑块形成、预防ASCVD事件的发生至关重要。[8，9]
图 LDL-C升高和时间累积对ASCVD事件发生的影响
近日，首个针对慢病领域的siRNA药物英克司兰（商品名：乐可为）在中国重磅上市。英克司兰药物结构包含双链siRNA以及GalNAc标签，其中双链siRNA用于识别肝细胞内前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）信使RNA（mRNA）关键信息，而GalNAc标签则确保英克司兰能够精准递送至肝细胞内发挥药理活性。
图 英克司兰药物结构
从机制上看，英克司兰在GalNAc标签的帮助下靶向进入肝细胞，在肝细胞内持续切割PCSK9 mRNA，从源头抑制PCSK9蛋白的表达，从而上调LDL受体数量，降低LDL-C水平。[10]
图 英克司兰作用机制
III期研究结果显示，英克司兰一年两针*即可强效持久地降低LDL-C达61%，帮助患者轻松达标。[11]
图 英克司兰一年两针*治疗LDL-C降低情况
*英克司兰首针后三个月注射加强针，此后仅需一年两针维持治疗
英克司兰的上市让国内心血管疾病患者有了更多的治疗选择，从其机制以及所取得的临床研究结果来看，有理由相信这一款创新siRNA药物能够极大帮助患者血脂达标，进而改善短期和长期预后。
英克司兰安全性：
从目前循证证据来看，关键性3期研究（ORION-9/-10/-11），以及最长达6年的延长研究（ORION-8/-3），均表明英克司兰具有较好的安全性和耐受性。中国注册3期研究（ORION-18）中观察到的安全性特征与全球研究相似，未出现药物相关严重不良事件（SAE）。报道最多的不良反应为注射部位不良事件，包括注射部位疼痛、红斑、皮疹等。其他不良反应包括鼻咽炎、肢体疼痛、关节疼痛等。另根据一项涵盖7项研究，3500多例患者的使用数据分析表明，英克司兰不增加新发糖尿病风险。
英克司兰相互作用：
英克司兰不属于细胞色素P450酶或其他常见药物转运蛋白的底物，因此预计与其他药品不存在具有临床意义的相互作用。基于现有的有限数据，预计其与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或其他他汀类药物不存在具有临床意义的相互作用。
英克司兰适应症：
我国：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。
国外：美国食品药品监督管理局（FDA），2023年7月，适应症更新为：作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于在患病早期降低心脏风险升高的原发性高胆固醇血症患者的LDL-C水平。
专家简介
卞晓岚 主任药师
上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科主任
上海市药学会 医院药学专委会副主任委员
上海市药学会 药学服务专委会主任委员
上海市医疗保险协会药物经济学分会副主任委员
上海市医师协会 临床合理用药专委会副会长
中国药师协会围手术期用药工作委员会副主任委员
中国药学会 药学服务专委会委员
中国医院协会 药事专委会委员
参考文献：
[1].Hu B,et al. J Gene Med. 2019 Jul;21(7):e3097.
[2].Wianny F, et al. Nat Cell Biol. 2000 Feb;2(2):70-5.
[3].Elbashir SM, et al. Nature. 2001 May 24;411(6836):494-8.
[4].Bernstein E, et al. Nature. 2001 Jan 18;409(6818):363-6.
[5].Song E, et al. Nat Med. 2003 Mar;9(3):347-51.
[6].Setten RL, et al. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jun;18(6): 421-446.
[7].Maraganore J. et al. Nat Biotechnol. 2022 May;40(5):641-650.
[8].Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1141-1156.
[9].Ray KK, et al. Global Heart. 2022;17(1):75.
[10].GWICC_poster GW34 - e0796.
[11].GWICC_poster GW34 - e0796.
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