目前为止，FDA已批准了两种非个体化治疗性肿瘤疫苗，即卡介苗（1990 年）和 Provenge（2010 年）。而新抗原肿瘤疫苗是根据患者的肿瘤抗原定制癌症疫苗，代表着个性化癌症疗法的未来，有望成为下一代免疫肿瘤疗法。近期《Drug Discovery Today》期刊上发表了一篇文章，概述了新抗原肿瘤疫苗开发项目，并讨论这些疗法上市后将面临的商业环境。
工作流程
由于新抗原疫苗是量身定制的，因此需要比传统癌症疗法复杂得多的给药系统。工作流程通常包括：从患者身上提取癌组织和正常组织的活检样本；样本基因组测序；生物信息处理，包括突变鉴定和应用预测算法来确定最佳新抗原靶点；然后，疫苗或单独生产，或根据特定肿瘤中已确定的现成通用新抗原进行组装，然后运往医院，供患者通过数次起始剂量注射和额外的加强注射进行用药。
在研进展
癌症疫苗以DNA, RNA和蛋白质三类为主。从统计情况来看，目前三种疫苗类型的开发进展相近。截止2022年9月，共有26项新抗原资产处于临床开发阶段，其中大多数（20 项）处于临床开发的早期阶段（I 期和 I/II 期）。
大多数（18/26）新抗原疫苗正在评估与检查点抑制剂联用的效果，检查点抑制剂以PD-(L)1为主，包括帕博丽珠单抗，纳武单抗和阿替利珠单抗等。
商业和临床潜力
全球实体瘤疗法市场潜力巨大，也是全球研发工作的重点。尽管未满足的需求很高，而且在新冠疫情期间，临床验证和规模化生产的技术很有前景，但个性化肿瘤疫苗将面临激烈竞争，需要开发不同的临床价值主张，才能使这种治疗方法在临床和商业上取得成功，因为产品的独特定制将导致高昂的生产成本。
文中根据现有的临床数据评估了目前正在开发的新抗原项目的临床潜力，同时，还通过给特定适应症打分来量化资产的潜在市场机会。
从适应症来看，在研较多的是肺癌（11/26），其次是黑色素瘤（10/26）和结直肠癌（8/26）。所有试验都研究了新抗原疫苗对晚期和转移性疾病晚期治疗的影响。
目前，可用于评估这些项目疗效的临床数据还很少，而且主要是在预处理患者中产生的。BioNTech 公司的个性化新抗原癌症疫苗在胰腺导管腺癌（PDAC）辅助治疗的 I 期试验中显示出良好的早期疗效。在包括PD-L1抑制剂和四药化疗在内的治疗方案下，与未接种疫苗扩增T细胞的患者相比，自体基因cevumeran使患者在18个月后的中位无复发生存期延长。Moderna /MSD的个性化 mRNA-4147 疫苗与 Keytruda 联用，与单独使用 Keytruda 相比，可将高风险 III/IV 期黑色素瘤患者完全切除后的远处转移或死亡风险降低 65%。
投融资情况
自 2013 年以来，新抗原疫苗开发商吸引了大量投资，投资总额达123亿美元。
从2015年开始，对于RNA疫苗项目的投资大幅增加。迄今为止，针对 RNA、多肽和 DNA 的疗法分别获得了 77 亿美元、17 亿美元和 28 亿美元的投资），RNA疫苗疗法融资金额是其他类型的约3倍。
多年来，获得股权投资的公司数量各不相同，从每年 4 轮到 12 轮不等，但在 2013 年至 2021 年期间，获得的投资额平均增长了29%。其中Moderna于2018年完成了生物技术行业历史上最大的IPO，募集资金 6.04 亿美元。
尽管多数项目还处于早期开发阶段，但部分项目投资额之高以及主要大型制药公司的参与，凸显了整个行业对这种模式和技术的热情。
肿瘤创新药未来的支付环境
在去年，美国、德国和英国市场提出立法改革建议，通过强制折扣或价格重新谈判来控制药品价格，如美国的IRA法案和英国的VPAS计划。如果将新抗原疫苗与 PD-1 抑制剂一起使用，治疗的总药物成本将可能达到数千美元，并有可能影响到所有实体瘤，从而给患者带来巨大的预算影响风险。
总结
从前景分析来看，尽管新抗原疫苗的多数项目还处于早期临床阶段，但仍受到开发公司和投资者的看好。在临床开发项目中，大家对适应症进行了战略性选择，在患者人数众多的适应症（肺癌和结直肠癌）上下注，特别关注传统治疗失败的转移性疾病。
迄今为止，有关疗效的临床证据仅限于少数几项试验，其中很少包括对照组，因此目前临床数据有限。且多数项目是与ICI联合开展，随着治疗方案的日益复杂，个性化癌症治疗将与免疫检查点抑制剂和化疗同时进行，治疗的总成本可能会影响付费者的支付意愿。此外，独特的工作流程也可能影响成功商业化。
当然，尽管如此，个性化肿瘤疫苗已吸引了越来越多大型制药公司的关注，随着这项技术的发展，未来可能有大量患者从定制癌症疗法中获益，因此制造商需要开发创新的市场推广模式，以优化患者就医途径，确保临床医生接受这些用于临床的突破性疗法。必须开发新的物流和供应链渠道，以协调患者就诊、疫苗生产和产品发布。
在医疗保健系统资金充裕、CAR-T 管理经验丰富的国家，疫苗的推广不会有太大问题。然而，目前仍不清楚支付方将如何应用现有的疗效比较数据来评估这些疗法，也不清楚目前的现成疗法（如小分子或抗体）将如何作为确定个性化癌症疫苗价格的锚点。不断增加的医疗预算压力将构成障碍，并可能限制这些疗法的使用。
总结来说，新抗原疫苗很可能将精准医疗推向个性化医疗。虽然目前的发展前景看好，但可以肯定的是，要想使这一新疗法在临床和商业上取得成功，并最终改变患者护理和治疗效果，还必须克服重大挑战。
参考：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103773