rArtist:Jan Frederik Pieter Portielje
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旧时王谢堂前燕，
飞入寻常百姓家。
曾几何时，【玻色因】还是贵妇品牌赫莲娜的杀手锏，结果现在欧莱雅都推出「玻色因身体乳」了～～从赫莲娜、到修丽可、再到欧莱雅和羽西，从「高端面霜」到「开价身体乳」，欧娘娘正在不断榨干【玻色因】潜力，也亲手扯掉了玻色因的高冷面纱。
米蓓尔、韩束、HBN、MIXX等诸多国内品牌也纷纷入局，期望瓜分玻色因仅剩的热度。尽管「仿版」永远成不了「原版」，欧莱雅也从“浓度” “配方” “原料纯度” “品牌”等多个维度建立了牢固的护城墙，使其在【玻色因】领域的地位仍然无可撼动。
但在可预见的未来，【玻色因】产品的选择会越来越多，再加上“玻色因抗老”的神话本身也已经被戳破，欧莱雅又能挑出哪一个新原料，撑起这家全球最大护肤品公司下一个10年的门面？
于是，已默默出道多年、但一直未入中国市场的的LR2412四氢茉莉酸，被选中了。
这几年，欧家一直在试图捧红一众独家采访，如祛痘的辛酰水杨酸，理肤泉的透明颤菌提取物，还有孚玻因、麦色滤、水杨酰植物鞘氨醇、新晋抗氧成分新橙皮苷二氢查尔酮等……但要么没有故事性、要么缺乏品牌差异化（自主研发、拥有专利、化学结构和作用机理明确），始终差一口气。而【LR2412四氢茉莉酸】无疑是最合适的接棒人选。
▲理肤泉SUBSTIANE SERUM 再生塑颜精华：
2%LR2412+玻色因+亚麻籽提取物
虽然使用【LR2412四氢茉莉酸】的产品，目前还只有海淘渠道可以购买（预计年底正式登陆中国市场），但官方宣传战从年初就已提前打响——突然间，一波波的护肤博主都在点评【LR2412】，并纷纷赋予其“新一代科技抗老极客”、“毛孔杀手、毛孔铲断机”、“欧娘娘又一大杀器”的标签，满足消费者想抗老、又想消毛孔/祛痘的贪心。
爆红时间晚，但并不代表【LR2412】很新很“年轻”。当年掀起不小舆论风波的兰蔻“微整”精华visionnaire，就是主打【LR2412四氢茉莉酸】。但由于当时还未在我国成功备案，进入中国市场时不仅换了配方，而且也因为营销“微整形”，涉嫌虚假宣传，被全线下架，之后就慢慢退出中国市场了……
如今卷土重来的LR2412
❓到底是名副其实的科技新贵❓
❓还是又一场营销噱头❓
咱们在年底的营销大潮之前，
先来盘一盘
中文名：四氢茉莉酸
学术英文名：Tetrahydrojasmonic acid
商品英文名：LR2412
化学名：（3-羟基-2-戊基环戊基）-乙酸
【四氢茉莉酸】的由来充满故事性：
据说欧莱雅在研究时失败了2411次后，在第2412次取得了进展，就此命名为LR2412。与发现【玻色因】的过程类似，欧莱雅先是合成了多个茉莉酸类似物，然后选择了其中20个进一步研究，最终经过安全性（刺激、致敏、突变、致畸等毒理学实验）及皮肤模型功效测试，选定了【四氢茉莉酸】。
抗老：
【人造皮肤模型】试验
组织学和超微结构研究表明：
随着年龄的增长，皮肤的形态和结构，都会发生明显变化。
例如：
真表皮变薄、细胞数量减少、真表皮连接处（DEJ）原有的脊状结构变平等。而核心因素则是【成纤维细胞】受损/老化、及由此导致的细胞外基质（ECM）的结构变化。
【成纤维细胞】是【ECM细胞外基质】的制造者。
【ECM细胞外基质】则是【成纤维细胞】分泌到细胞外间质中的诸多大分子物质的总称。是皮肤骨架成分，承担着细胞粘附、细胞间通讯和分化等常见功能。我们常说的透明质酸、胶原蛋白都是它的组成部分。但在【ECM网络】中，这些大分子蛋白质和糖胺聚糖是以组成复杂的、有相互生理链接的网架结构来发挥抗衰作用（不是游离的透明质酸、糖胺聚糖、或胶原蛋白分子）：
1
糖胺聚糖、及其可抗压的蛋白聚糖
（透明质酸、硫酸软骨素、肝素、硫酸皮肤素）。
【玻色因】和【LR2412】都是主打促进糖胺聚糖。
2
粘附性糖蛋白
（层粘连蛋白、纤连蛋白）
3
结构性蛋白: 组成ECM骨架的纤维蛋白
（胶原蛋白、弹性蛋白）
在皮肤老化的过程中，所有【ECM细胞外基质】都会发生严重的变化——胶原蛋白含量降低，内源性蛋白聚糖的尺寸减小，老化皮肤的DEJ连接面积降低（DEJ是真表皮连接处，类似于“双面胶”将真皮和表皮黏合在一起）等。
促进【蛋白聚糖】
【糖胺聚糖】的合成
在【玻色因】的营销大潮过后，硫酸化的糖胺聚糖（GAG）已经和【胶原蛋白】一样深入人心。没错，LR2412也和玻色因一样，也是围绕【糖胺聚糖】做文章。
理论上讲，硫酸化的糖胺聚糖（GAG）附着在特定糖蛋白核心上形成【蛋白聚糖】。除了维持皮肤弹性之外，蛋白聚糖（PG）和糖胺聚糖（GAG）还涉及的诸多生物学过程，包括细胞增殖，迁移和分化，伤口愈合炎症，对皮肤发育、稳态和再生中具有更深层次的意义。（文献[1]）
▲https://vibaike.com/118965/?ivk_sa=1024320u
欧莱雅在人造皮肤模型试验中，证明了【LR2412】可以诱导皮肤组织中常见的蛋白聚糖的表达（包括串珠样蛋白聚糖perlecan、粘结蛋白聚糖SDCs、核心蛋白多糖decorin）（文献[2]）
升级科普班（向上滑动阅览）
串珠样蛋白聚糖（perlecan）：
在基底层中含量最高，且与基底膜成分相互作用（如层粘连蛋白5和胶原蛋白IV），从而有助于保持真皮-表皮连接处的完整性（DEJ）。
同时对于表皮中角质形成细胞的存活和分化也至关重要，但Perlecan水平会随着年龄的增长而显著下降。
粘结蛋白聚糖（syndecan）：
在表皮中含量丰富，据报道与生长因子的结合和活化有关，可以维持细胞增殖、促进伤口修复。
核心蛋白多糖（decorin）：
可与许多蛋白、粘附分子、生长因子和细胞因子相互作用。在胶原纤维的稳定中起着重要作用，核心蛋白多糖缺乏会导致皮肤脆弱、松弛。
▲JAD诱导重组表皮模型中SDC-1和SDC-4的表达。免疫荧光分析发现，JAD处理增强了两种粘结蛋白聚糖SDCs的表达，荧光强度随着接近基底层增加。
▲JAD诱导重组表皮模型中串珠样蛋白聚糖和核心蛋白多糖的表达。
但是！
【糖胺聚糖GAG】在皮肤中的诸多功效，都是指【成纤维细胞】合成的内源性GAG，在与其它细胞外基质共同构成复杂的网架结构之后，再以整个网架为单位，实现的功效。
因此虽然欧莱雅在人造皮肤模型试验中，证明了【LR2412】诱导了GAG表达，但远远不等于这些由【LR2412】带来的游离PG、GAG可以被收入皮肤的【ECM网】中、与【成纤维细胞】生产出的内源性细胞外基质一起参与【ECM网】的构建和抗衰生理功能。我们猜测，可能这也是【LR2412】在后续的【临床实验】中抗衰效果不突出的原因之一（后面说）。
促进IV型胶原合成：
又是【人造皮肤模型】试验
负责将表皮和真皮层连接在一起的DEJ，主要由【IV型胶原蛋白】【层粘连蛋白-5】【纤维连接蛋白】组成。在人造皮肤模型试验中，LR2412能刺激靠近DEJ的层粘连蛋白-5、胶原IV和原纤维蛋白的沉积。（文献[4]）
▲细胞外基质蛋白的免疫组化。重建人类皮肤模型免疫组织学切片结果显示，与对照组相比，LR2412处理后DEJ的胶原蛋白IV和层粘连蛋白5以及真皮上部和原纤维蛋白沉积增加。（绿色部分）
在与【视黄醇】的对比试验中（2% LR2412、0.07%视黄醇、0.025%全反式维A酸），2% LR2412在诱导皮肤纤维蛋白生成方面效果，与0.07%视黄醇类似。（文献[4]）
▲LR2412的促进慢性光老化皮肤的乳头状真皮中富含原纤维蛋白的微原纤维的沉积。经免疫组化检查，评估治疗后的皮肤切片中是否存在富含原纤维蛋白的微原纤维。箭头表示这些微原纤维的存在：(a)未处理， (b)载体，(c) 2% LR2412，(d) 0.07%视黄醇和(e) 0.025%全反式RA。
增加皮肤厚度：
又双叒是【人造皮肤模型】试验
透明质酸合成酶HAS和透明质酸的产生，可以让表皮厚度增加。
在Episkin人造皮肤模型试验中：
经1μM或10μM L2412处理过的样品表皮厚度，分别从69.5μm增加到84.0μm （P<0.001）和91.5μm（P<0.001）（图2a）。此外，也显示出激活基底角质形成细胞增殖。（文献[3]）
注：Ki67是细胞分裂的标志性蛋白，Ki67阳性细胞增加代表细胞活力旺盛，增殖加速。
▲(a)重建表皮（EpiskinTM）模型在1 μM或10μM LR2412下处理5天。然后采集切片进行HES染色，用数字图像测量了皮肤的厚度。(b) 对冷冻切片进行Ki67免疫标记，共计数10 000个细胞核。测定了皮肤中ki67阳性角质形成细胞的比例（Ki67是细胞分裂的标志性蛋白，Ki67阳性细胞增加代表细胞活力旺盛，增殖加速。）
加快皮肤愈合：
细胞模型评估
在细胞诱导模型评估中：
与对照组相比，LR2412有限度的加速了皮肤上皮细胞的修复。【载体对照组】【等渗盐水组】和【未处理组】的伤口恢复时间分别是9.9，10.6和10.7天；【LR2412组】的平均恢复时间为9.3天（p<0.05）。（文献[2]）
▲在健康志愿者前臂诱导损伤，然后分别用2%四氢茉莉酸、载体乳液、等渗盐水治疗或未处理10天。皮肤科医生进行每日临床评分。(A)每种测试条件下完全再上皮化的平均起始时间。***P<0.001和*P<0.05表示。(B)完全恢复志愿者人数与时间关系。
增快角质更新：
终于有个值得看的试验
在正常人皮肤活检的透射电镜试验中：
2% LR2412可作用于角质桥粒结构、诱导皮肤角质层细胞的加速释放，导致角质细胞内聚力丧失，最终脱屑——说白了就是去角质。（文献[4]）
皮肤干燥的特征之一，就是角质桥粒的蛋白降解受损，导致角质层增厚，LR2412可以使角质层角质桥粒水平的粘连丧失，从而「去角质」。欧莱雅自家专利就曾将【茉莉酸衍生物】用于治疗干燥皮肤和/或非炎症起源的干燥头皮。（文献[5]）
▲LR2412诱导脱屑。透射电镜显示对照组角质层线粒（箭头）在角质层细胞之间的紧密内聚力，暴露于2%LR2412的24小时后内聚力丧失。
【人造皮肤模型】试验：
无法证明功效
看到这里，可能很多童鞋都有点头晕，没关系，其实上述所说的功效，大多都不重要，因为几乎都是从细胞及组织层面来讨论，试验方式都是细胞试验、或人造皮肤模型试验。不足以用来证明LR2412的种种功效。
不知从何时开始，各大厂商开始用【人造皮肤模型试验】来为产品功效背书，在我们心目中，LR2412就是“用【人造皮肤模型】背书功效，险些翻车”的标志性成分。
【人造皮肤模型】：
最多可以证明安全性
话到这里，
就一定要介绍下【人造皮肤模型】试验：
说白了，就是用一些皮肤细胞做“原料”，放到实验室的培养皿中，利用人工支架“造”出一层“体外皮肤”。然后再用这些极简的体外单层皮肤代替真实的人体皮肤，测试护肤品对人体的影响。
▲人造皮肤模型在组织学结构上与人皮肤结构高度相似，含有真皮层和表皮层，并且表皮层具有完整清晰的复层化结构：角质层、颗粒层、棘层和基底层。但不涉及人体内循环和内环境的表达。
但问题来了！
虽然【人造皮肤模型】的组织结构与正常皮肤十分相似，但由于毕竟相对构成简单、不涉及人体内循环、也不参与皮肤内环境的表达，因此在试管中用【人造皮肤模型】做出的数据，在某些与「人体内环境」关系不大的维度上是靠谱的；但在很多高阶功效上不能等同于真正上脸后对人体皮肤的影响。
现在被广泛认可的【人造皮肤模型数据】，主要以和「安全性」相关的毒理或敏感测试为主——像Episkin、Epiderm、Epiethic等人造皮肤模型商品，都被作为【动物实验】的替代方案，被一些国家的官方管理部门认可，是具有法规效力的毒理检验方式，可用来证明产品是否有刺激（如欧盟）。
现在，也有很多厂商，在研发阶段用【人造皮肤模型数据】验证美白、抗皱等高阶功效（欧莱雅就特别喜欢），但这最多只能作为「初级细胞实验」的升级版——由于【人造皮肤模型】的屏障功能更弱、吸收率更高，不仅会高估原料的实际功效；且【人造皮肤模型】作为单一的组织模型也缺乏毛囊、汗腺和皮脂腺等皮肤附属结构，不可能涉及皮肤组织和其他器官、生物系统的相互作用，因此在【人造皮肤模型】上看到的抗衰、美白数据，无法等同于真人使用的效果，更无法替代【人体临床实验】。
人体是极为复杂的系统，别说「细胞实验」和「人造皮肤模型」了，即使过了「动物试验」又如何？君不见多少医药产品折戟三期。所以【LR2412】的功效，还是要看【临床数据】以及临床的试验设计是否合理
临床数据：
效果不惊艳
LR2412的临床试验均出自欧家实验室，到目前只有3个人体临床试验案例。
抗皱：
轻微有效，完全不惊艳
欧莱雅招募了42位女性健康志愿者，一侧脸使用含2%LR2412的配方（随机），另一侧使用对照产品。在基线（D0）、1个月（D28）、和3个月（D84）后，分别使用硅胶法对鱼尾纹皱纹进行评估：（文献[4]）
与【对照组】相比，84天后2%LR2412改善了皱纹面积、但未改善皱纹长度。两个指标只有一个降低，显示有轻微抗皱效果但并不惊艳。（注：【眼角鱼尾纹】已经是属于比较好出效果的抗皱区域了）
▲在D0、1个月（D28）和3个月（D84）后，对照以及原料侧图像分析测量结果：
与基质对照相比，LR2412侧在D28和D84时总皱纹面积显著降低（P < 0.05）。而总皱纹长度在28天显著降低（P < 0.05），但84天后皱纹长度无显著性（D84的P<0.06）
并且，欧莱雅在这个临床数据里埋了个「大雷」，如果不细看很容易被忽略：
图中的***竟然代表P<0.06，这完全是个自创的说法……
（临床试验中被广泛认可的标准为：统计学默认P<0.05，表示效果有差异。严格角度来讲，如果扩展到P<0.06，已经属于统计学无差异的范畴。因此使用【LR2412】84天后的的皱纹长度，与【对照组】相比，并没有明显变化。
临床试验本身变量就多，容不得半点不严谨，化妆品的临床功效试验相比医药已经简化了许多，再搞这种「擦边球」怕是可以把所有原料都搞成有效的……
必须加上【VA】：
效果才值得看
既然难以独挑大梁，单独用抗皱效果很一般，欧莱雅就索性将其与抗衰金标准【VA】搭配在一起用：（文献[6]）
直接找了120名女性志愿者，对比0.2%视黄醇 +2%LR2412组合和0.025%维甲酸乳膏之间对光老化皮肤的改善效果。使用的是薇姿Lift Activ Advanced：
结果把皮肤科医生临床评估、仪器图像评估、志愿者自我评估全部囊括：84天后，两种产品都显著改善了皱纹、色素沉着、毛孔和整体光损伤。【0.2%视黄醇+2%LR2412组】与【0.025%维A酸乳膏】之间无统计学意义的差异。但【0.2%视黄醇+2%LR2412组】的耐受性更好些。
▲与基线相比，治疗84天后光老化迹象的临床改善。*P< 0.05, **P< 0.01，***P < 0.001。
但问题又来了！
这个实验设计，虽然看起来很华丽、人数多、功效指标全面、效果也终于能看了。但【LR2412】是搭配上VA系的视黄醇一起用，如果不考虑刺激性，【VA系成分】本身就在功效上很有保障，【0.2%视黄醇】也足以和【0.025%维A酸】对标比较。这就尴尬了，【LR2412】不仅只是打个助攻，甚至连真正助攻了多少，都不得而知，保不准即使没有LR2412，效果也大差不差呢？
如果真心想证明LR2412对视黄醇的辅助效果，就应该将【2%LR2412+视黄醇】直接与【单独视黄醇】对比......现在的试验设计，完全无法说明任何【LR2412】的功效。
【假象成分】帮了大忙
第三个【临床试验】，用的是曾经掀起营销风波的兰蔻VISIONNAIRE SERUM 微整精华：（文献[7]）
【LR2412】含量应该是目前产品中最高的，足足有4%，还搭配添加腺苷、黑麦籽提取物。
兰蔻征集了15名志愿者，在基线、第1天、第3天和第6周分别采用皮肤评分量表对受试者进行评估，并让受试者自我评估。评估指标为皱纹、皮肤质地和毛孔大小：6周的过程中观察到皱纹、皮肤纹理和毛孔均有改善，改善分别为7.4%、12.4%和25.2%。总的来讲，有一些改善毛孔、细化皱纹的功效，并具有角质剥脱功效（但弱于果酸、水杨酸）。
▲细皱纹、皮肤纹理和毛孔的第1天、第3天和第6周的随访临床评分
但是，这个实验的设计，还是问题颇多…
1⃣️ 测试人数只有15人就不说了；
2⃣️ 而且同时搭配了腺苷、黑麦籽提取物等抗皱成分，也不足以说明哪些是【LR2412】贡献的效果。
3⃣️ 最重要的，使用第一天，皱纹和毛孔就有改善？？？
这个数据只能用难以置信来形容（如果说有化妆品可以一天就收紧毛孔和去皱，那一定是【粉底】）。所以我们也只能认为，这个效果是由兰蔻VISIONNAIRE精华中的遮盖性【假象成分】带来的，和【LR2412】等功效成分没什么关系。
说人话
1
用于证明【LR2412四氢茉莉酸】的功效研究：
基本都是细胞试验和大量的【人造皮肤模型试验】，都不足以证明其真实使用功效。由于【人造皮肤模型】不涉及人体内循环和皮肤内环境的表达，最多可以用来代替【动物实验】做毒理等安全性验证，用【人造皮肤模型】来做促进胶原蛋白的验证，是真的会被「科研人」笑话的……
2
抗衰，在【临床实验】中：
【LR2412四氢茉莉酸】有抗皱能力，但效果并不明显。
有去角质的效果，但弱于果酸和水杨酸。
【0.2%视黄醇+2%LR2412】的组合有改善皱纹、色素沉着、毛孔和光损伤的效果。但没有数据表明比单独用视黄醇或其他VA类成分更高效……暂时也没有证据表明单独用【LR2412四氢茉莉酸】有改善毛孔的功效。
3
不仅无法替代VC、VA，
还反过来需要VC、VA的帮忙：
总的来讲，【LR2412四氢茉莉酸】不属于VC或VA这种功效显著的成分。可以增快角质更新速度，类似于温和版的「酸」；有一点抗皱效果，但效果也不强劲……
单独使用效果有限，如果想改善毛孔，需要搭配【VA类成分】一起使用；
如果想抗光老，需要搭配【VC类产品】，以确保效果。
参考文献：[1]-[7]
[1].MA Ruiz Martínez, Galisteo S P , H Castán, et al. Role of proteoglycans on skin ageing: a review[J]. International Journal of Cosmetic Science, 2020，42：529–535.
[2].Henriet E, Jäger S, Tran C, et al. A jasmonic acid derivative improves skin healing and induces changes in proteoglycan expression and glycosaminoglycan structure[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2017, 1861(9): 2250-2260.
[3].Michelet J F, Olive C, Rieux E, et al. The anti‐ageing potential of a new jasmonic acid derivative (LR2412): in vitro evaluation using reconstructed epidermis episkin™[J]. Experimental dermatology, 2012, 21(5): 398-400.
[4].Tran C, Michelet J F, Simonetti L, et al. In vitro and in vivo studies with tetra‐hydro‐jasmonic acid (LR2412) reveal its potential to correct signs of skin ageing[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2014, 28(4): 415-423.
[5].Dalko M . USE OF AT LEAST ONE (DIHYDRO)JASMONIC ACID DERIVATIVE FOR TREATING DRY SKIN:, US20110085999[P]. 2011.
[6].Bouloc A, Vergnanini A L, Issa M C. A double‐blind randomized study comparing the association of Retinol and LR 2412 with tretinoin 0.025% in photoaged skin[J]. Journal of cosmetic dermatology, 2015, 14(1): 40-46.
[7].Alexiades M. Clinical Assessment of a Novel Jasmonate Cosmeceutical, LR2412-Cx, for the Treatment of Skin Aging[J]. Journal of drugs in dermatology, 2016, 15(2): 209-215.
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