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前沿进展，美好悦读
本期前沿悦读特邀中国医科大学附属第一医院的丁海波教授，精选近期发表的HIV领域新进展相关文献进行解读，涵盖HIV感染者的代谢健康，抗反转录病毒治疗，以及暴露前预防等内容。
精彩抢先看：
代谢健康
在接受基于第二代整合酶抑制剂（INSTI）的抗反转录病毒治疗（ART）后，可能出现的体重增加引发了对糖尿病风险增加的担忧，近期的一些研究结果提供了INSTI方案在葡萄糖代谢安全性方面的证据。
Metabolism Open上发表的一项系统性综述和Meta分析研究显示，INSTI与非INSTI方案之间糖尿病发生率没有显著差异，而INSTI与非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）方案相比，INSTI组的糖尿病发生率显著降低，不同INSTI之间没有显著差异。
另一项发表于AIDS（IF：3.8）的多中心前瞻性队列研究分析了接受ART的HIV感染者发生糖尿病的风险因素。结果显示，基线体重较高、年龄较大、未经治疗的高血压、基线空腹血糖＞100mg/dl和经治HIV感染者基线时HIV RNA可测与糖尿病风险升高有关，体重增加和ART药物类别均与糖尿病风险增加无关。
发表于Viruses（IF：4.7）的回顾性队列则证实了B/F/TAF在真实世界长期随访中的高病毒学抑制率，不影响脂质谱、体重、BMI和肝功能，以及对免疫重建的促进作用，此队列的参与者中大多数为55岁以上的年长者，合并症和合并用药较多，为B/F/TAF的广泛适用性提供了证据。
抗反转录病毒治疗
基于INSTI的ART方案是目前各大指南推荐的一线ART方案，具有高病毒学抑制率、良好的安全性和高耐药屏障。
发表在medRxiv上的一项研究显示，虽然当前基于多替拉韦（DTG）的ART方案耐药率不高，但DTG单药方案、多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC）二联方案和既存核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）耐药是DTG耐药的重要风险因素，这强调了在启动DTG方案前进行耐药检测，以及常规耐药监测的重要性。
DTG/3TC二联疗法常因简化治疗等原因作为转换的ART方案，需要注意的是，Journal of Antimicrobial Chemotherapy（IF：5.2）发表的真实世界研究表明，经治HIV感染者转换为DTG/3TC后，总体病毒学抑制率较高，但女性、当前或曾经使用基于蛋白酶抑制剂（PI）的ART，以及转换前未达到病毒学抑制的感染者转换后12个月时无法达到病毒学抑制的风险显著升高，且因毒性停药的比例较高，需要在转换方案时全面评估，并加强对不良事件的监测。
另一项发表于Expert Review of Anti-infective Therapy（IF：5.7）的系统性综述则关注了第二代INSTI对神经精神健康的影响。在真实世界研究中，比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）的药物相关神经精神症状停药率介于0-3.1%之间，而基于DTG的方案则介于0-11.8%之间。研究结果为HIV感染者的ART方案选择和不良事件监测提供了参考。
暴露前预防
男男性行为者（MSM）是HIV、HBV和其他性传播疾病感染的高风险人群，目前，基于TDF/FTC的暴露前预防（PrEP）是预防HIV感染的主要方案，TDF和FTC的抗HBV活性同时也赋予了这一方案预防HBV感染的可能，但在非HIV感染的MSM中尚未得到证实。
Hepatology （IF：13.5）发表的一项前瞻性队列研究显示，以TDF/FTC作为每日PrEP和按需PrEP方案均能够降低HBV感染发生率，PrEP使用者中，仅有1例（0.77%）对PrEP不依从的参与者发生HBV感染，而非PrEP使用者中发生21例感染（3.8%），在真实世界中证实了TDF/FTC作为PrEP方案对MSM的HBV的预防作用。
基于INSTI的ART方案相比其他方案不会增加2型糖尿病风险
论文标题：New onset type 2 diabetes mellitus risks with integrase strand transfer inhibitors-based regimens: A systematic review and meta-analysis
发表期刊：Metabolism Open
发表时间：2023/02/14
主要内容：
HIV感染者由于HIV感染、脂肪代谢障碍、炎症和肥胖率增加等多种因素导致2型糖尿病的发生率高于一般人群。部分使用历史较长的旧ART方案与葡萄糖和脂肪代谢的改变有关。新ART方案，如基于INSTI的方案通常被认为对代谢没有影响。
为了阐明INSTI方案与糖尿病发展的关联，一项系统性综述和Meta分析研究对临床试验官方网站科学文献库进行搜索和分析，共纳入了10项研究，包含62400例正在接受ART的HIV感染者。
在4项比较基于INSTI和非INSTI方案糖尿病发生率的研究中，糖尿病发生率没有显著差异；3项比较INSTI和PI方案糖尿病发生率的研究中，糖尿病发生率也没有显著差异；而2项比较INSTI和NNRTI方案的研究中，INSTI组的糖尿病发生率低于NNRTI组（42346例参与者，RR=0.80，95%CI 0.69-0.91）；不同INSTI（DTG、EVG和RAL）之间的比较也没有显示出显著差异。
总的来说，基于INSTI的ART方案与糖尿病风险增加无关，且相比基于NNRTI的方案，与糖尿病风险降低有关，为INSTI方案的葡萄糖代谢安全性提供了汇总性的证据。
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589936823000075?via%3Dihub
基线体重，而非体重增加或ART药物类别与糖尿病的发生风险相关
论文标题：Incident diabetes in course of antiretroviral therapy
发表期刊：AIDS （IF：3.8）
发表时间：2023/07/01
主要内容：
HIV感染者在启动ART后的体重增加与多种因素有关，可能是HIV感染导致的能量损耗终止，或是不良生活方式，亦或是由具有体重抑制效果的药物转换为其他药物导致的体重恢复。目前的研究结果显示，感染者体重增加与心血管疾病风险和总生存率无关，但可能与糖尿病风险增加有关。
为了阐明ART过程中糖尿病的发生率和新发糖尿病风险因素，一项多中心前瞻性队列研究SCOLTA在2003-2021年间纳入了25个意大利传染病中心的4366例HIV感染者。基线时，356例参与者（8.2%）正在接受他汀类药物治疗，平均体重为70.5±13.3kg，1288例参与者接受PI方案，451例接受NNRTI方案，2627例接受INSTI方案。
随访第1年和第2年，参与者平均体重增加分别为0.7kg和1.3kg，共发生120例糖尿病，估计发生率为1.26/100PYFU。多变量分析显示，基线体重较高（每增加1kg，aHR=1.03，95%CI 1.01-1.04）、年龄较大（每增加1岁，aHR=1.03，95%CI 1.01-1.06）、未经治疗的高血压（aHR=2.90，95%CI 1.30-6.45）和基线空腹血糖高（＞100mg/dl，aHR=5.47，95%CI 3.82-7.85）与糖尿病风险显著增加有关。在经治HIV感染者中，基线时HIV RNA可测到者糖尿病风险更高（相比＜50拷贝/mL，aHR=2.27，95%CI 1.48-3.49）。没有发现体重增加和ART类别与糖尿病风险增加有关。
总的来说，这些结果表明，基线体重、年龄、代谢综合征和经治HIV感染者基线时未达到病毒学抑制是糖尿病的风险因素，而非体重增加或ART药物。
文章链接：
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2023/07010/incident_diabetes_in_course_of_antiretroviral.12.aspx
病毒学抑制的HIV感染者转换为B/F/TAF的免疫重建和代谢健康
论文标题：Immune Reconstitution and Safe Metabolic Profile after the Switch to Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate among Virologically Controlled PLWH: A 96 Week Update from the BICTEL Cohort
发表期刊：Viruses （IF：4.7）
发表时间：2023/05/23
主要内容：
临床试验和真实世界研究显示，B/F/TAF在已达病毒学抑制的HIV感染者中是一种安全有效的转换治疗策略，但对于女性、少数族裔和老年人等少数群体来说，较长随访时间的真实世界结果还比较缺乏。
意大利的研究团队对回顾性队列BICTEL的96周随访结果进行了分析，队列共纳入了164例病毒学抑制后转换为B/F/TAF的HIV感染者，其中116例为男性，106例年龄＞55岁。
96周时，遵循意向治疗分析（ITT）的参与者病毒学抑制率为71.9%，按方案分析（PP）为95.2%。共发生6例病毒学失败（HIV RNA＞50拷贝/mL），均报告因物流问题无法获得药物而自行停药，在依从性问题解决后，HIV RNA下降至＜37拷贝/mL，未检测到治疗后耐药突变。基线时存在M184V突变和存在至少一个胸腺嘧啶类似物突变的参与者均未发生病毒学失败。
参与者的中位CD4细胞计数由580个/μL提高至790个/μL，中位CD4/CD8比值由0.7增加至1.0。55岁以上的参与者中也观察到了类似的结果，多变量分析显示，基线CD4细胞计数是CD4细胞计数和CD4/CD8比值变化的唯一独立预测因子。参与者的空腹血清脂质谱、体重、BMI和肝功能指标均没有显著变化。
这项研究表明，无论年龄和性别，即使是老年HIV感染者，B/F/TAF均是有效、安全的转换治疗策略，对代谢没有影响，即使存在NRTI相关耐药突变，也具有高病毒学抑制率。研究观察到较好的免疫重建为进一步探索B/F/TAF在不同严重程度的免疫缺陷HIV感染者中的免疫调节作用提供了支持。
图 总体参与者（A）和＞55岁参与者（B）的CD4、CD8细胞计数和CD4/CD8比值距基线变化
图 总体参与者（A）和＞55岁参与者（B）的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、TC/HDL-C、体重和BMI距基线变化
文章链接：
https://www.mdpi.com/1999-4915/15/6/1222
HIV感染者接受基于DTG的ART病毒学失败时，DTG耐药风险的变化
论文标题：HIV-1 drug resistance in people on dolutegravir-based ART: Collaborative analysis of cohort studies
发表期刊：medRxiv
发表时间：2023/04/05
主要内容：
第二代INSTI具有较高的耐药屏障，耐药率较低，也因此，对诱导INSTI耐药的风险因素和突变模式较少研究。尤其是在医疗资源有限的国家或地区，较难获得依从性支持，以及常规病毒载量和耐药性检测，这可能会促进耐药突变的出现。
一项多中心回顾性研究在2013-2022年间纳入了加拿大、欧洲和南非地区8个队列的750例HIV感染者，受试者接受基于DTG的ART后病毒学失败且有基因型耐药检测结果，其中79.6%为三联及以上方案，17.9%为二联方案，2.5%为单药方案。中位病毒载量为2.9 log10拷贝/mL。
100例受试者（13.3%）检测到至少一个主要或次要INSTI耐药突变，21例（2.8%）有2个及以上最常见的主要INSTI耐药突变为R263K，其余包括G140、N155、Q148和E138突变，最常见的次要INSTI耐药突变为E157和T97。存在DTG耐药的受试者中，NRTI和NNRTI耐药突变发生率显著增加，总体受试者中低水平及以上NRTI耐药率为10.1%，DTG耐药受试者达到31.8%，对应的，NNRTI耐药率分别为12.8%和50%。
相比三联及以上方案，DTG单药方案（aOR 37.25，95%CI 11.17-124.2）和DTG/3TC二联方案（aOR 6.59，95%CI 1.70-25.55）均与DTG耐药风险增加有关，存在潜在低或低水平（aOR 4.62，95%CI 1.24-17.2）或中高水平（aOR 7.01，95%CI 2.52-19.48）NRTI耐药也与DTG耐药风险增加有关。
这些结果表明，尽管当前基于DTG的ART方案耐药率不高，但DTG单药方案、DTG/3TC二联方案和既存NRTI耐药是DTG耐药的重要风险因素，强调了常规病毒载量检测和耐药监测的重要性，尤其是在经治HIV感染者中。
图 潜在风险因素相比对照因素，与DTG耐药风险的关联
文章链接：
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.04.05.23288183v1
经治HIV感染者转换为DTG/3TC后12个月时无法达到病毒学抑制的风险因素
论文标题：Clinical use and effectiveness of dolutegravir and lamivudine: a long-term, real-world, retrospective study
发表期刊：Journal of Antimicrobial Chemotherapy （IF：5.2）
发表时间：2023/06/13
主要内容：
二联疗法DTG/3TC的临床研究在部分HIV感染者群体中显示了非劣于三联疗法的病毒学抑制率，但在真实世界中，DTG/3TC的使用有部分超出了获批的适应证，对于特征复杂的真实世界HIV感染者，目前还缺少长期随访结果。
西班牙的研究团队开展了一项回顾性单中心研究，在2014-2022年间纳入了巴塞罗那医院的1049例转换为DTG/3TC的经治HIV感染者，中位随访时间为1年，97%启动DTG/3TC时病毒载量低于检测下限，仅有2%的参与者CD4细胞计数＜200个/μL。
随访期间，105例参与者停药，停药率为8.0/100人年，最常见的停药原因为毒性（46%），17%的参与者出现1种以上的毒性副作用。当前治疗参与者（OT，停药/缺失=排除）、修正意向治疗人群（mITT，停药=失败，缺失=排除）和ITT（停药/缺失=失败）在6个月时的病毒学抑制率（HIV RNA＜50拷贝/mL）分别为97%、92%和81%，12个月时为98%、90%和80%。292例参与者存在耐药突变，其中10%为M184V/I突变。
多因素校正模型分析显示，12个月时与无法达到病毒学抑制有关的风险因素包括女性（aRR=1.69，95%CI 1.19-2.40）、当前或曾经使用基于蛋白酶抑制剂（PI）的ART（aRR=1.67，95%CI 1.09-2.56）和DTG/3TC启动时HIV RNA＞50拷贝/mL（aRR=3.36，95%CI 2.32-4.88）。
这项真实世界研究表明，经治HIV感染者转换为DTG/3TC病毒学抑制率较高，但女性、当前或曾经使用基于PI的ART，以及转换前未达到病毒学抑制的感染者转换后12个月时无法达到病毒学抑制的风险显著升高。这意味着，需要对转换前的方案额外关注，可能转换为DTG/3TC方案仅适用于病毒学抑制的感染者。另外，研究中DTG/3TC的主要停药原因为毒性，需密切监测。
文章链接：
https://academic.oup.com/jac/article-abstract/78/8/1955/7197296
基于DTG的ART方案与B/F/TAF方案药物相关神经精神症状停药率的比较
论文标题：Real-world discontinuations due to neuropsychiatric symptoms in people living with HIV treated with second-generation integrase inhibitors: a systematic review
发表期刊：Expert Review of Anti-infective Therapy （IF：5.7）
发表时间：2023/04/20
主要内容：
真实世界研究显示，部分第二代INSTI可能与神经精神症状（NPS）发生风险增加有关，例如睡眠障碍、焦虑和/或抑郁，NPS可导致治疗中断，还会影响生活质量。因此，评估不同的第二代INSTI的NPS风险对于HIV感染者的ART方案选择来说非常重要。
一项系统性综述对PubMed/Medline、Web of Science（WoS）、Scopus、Embase和Cochrane Library数据库中2013-2022年发表的评估第二代INSTI方案安全性的观察性研究进行了分析，并总结了药物相关NPS（DR-NPS）的风险因素。
综述共纳入了90项研究，包含68283例HIV感染者，其中6504例为B/F/TAF，61779例为基于DTG的ART方案，中位随访时间因研究而异（3个月-12个月）。
DTG方案的中位总停药率为9.75%，药物相关不良事件（DR-AE）和DR-NPS停药率分别为6.78%和2.8%，DTG二联方案总停药率为6.50%，DR-AE和DR-NPS停药率分别为6.10%和2.35%。B/F/TAF的中位总停药率为5.7%，DR-AE和DR-NPS停药率分别为2.95%和0.7%。共有4项研究评估了DR-NPS的风险因素，具有统计学意义的包括年龄＞50岁、女性、CD4细胞计数＜350个/μL、初治、使用过阿巴卡韦（ABC）和启动ART时间较早（2014年 vs. 2016年）。
真实世界中，基于DTG的方案的DR-NPS停药率高于临床试验，这一差异至少部分是由于临床试验的受试者需满足严格的纳入标准，如排除基线患严重NPS的候选者。综上，这些结果表明，B/F/TAF相关NPS停药率在数值上低于基于DTG的方案，了解这一差异和潜在风险因素有助于临床医生在启动第二代INSTI方案前识别高风险HIV感染者，从而有针对性地采取措施，以提高治疗持续性。
文章链接：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14787210.2023.2203914
TDF/FTC暴露前预防可有效降低男男性行为者的HBV感染发生率
论文标题：Effect of tenofovir-based HIV pre-exposure prophylaxis against HBV infection in men who have sex with men
发表期刊：Hepatology （IF：13.5）
发表时间：2023/06
主要内容：
HIV暴露风险高的MSM同时也面临着高HBV暴露风险。目前，多个国家和地区已经批准了TDF/FTC作为HIV PrEP。TDF和FTC均具有抗HBV活性，在HIV感染者中，基于TDF/FTC的ART方案可以预防HBV感染。理论上，TDF/FTC的PrEP方案可以同时预防HIV和HBV感染。
为了验证这一理论，日本的研究团队开展了一项前瞻性队列研究，在2018年招募了786例MSM，随访至2021年，其中546例参与者未使用PrEP，131例使用每日PrEP，109例使用按需PrEP。
非PrEP使用者的HBV感染年发生率（21例，3.8%）显著高于每日PrEP使用者（1例，0.77%）和按需PrEP使用者（未发生感染）（p=0.018）。每日PrEP组的1例感染者报告了对方案的不依从。PrEP使用者的其他性传播感染（梅毒、衣原体和淋病）的发生率高于非PrEP使用者，但使用者在入组后的安全套平均使用率显著低于非使用者，而基线时没有显著差异，这可能意味着，PrEP使用者的其他性传播感染增加是风险补偿现象。HBsAb阳性和HBcAb阴性的非PrEP使用者中HBV感染的年发生率为1.8%。
这项研究结果表明，在真实世界中，以TDF/FTC作为PrEP方案可以预防MSM的HBV感染，且每日方案和按需方案均能够降低HBV感染发生率。PrEP的依从性对于预防效果来说至关重要，未来，应继续评估PrEP依从性对预防HBV感染的具体影响。
图 PrEP使用者和非PrEP使用者的HBV感染发生率曲线
文章链接：
https://journals.lww.com/hep/fulltext/2023/06000/effect_of_tenofovir_based_hiv_pre_exposure.22.aspx
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