*仅供医学专业人士阅读参考
一文带你读懂这些抗风湿药！
类风湿关节炎（RA）是一种慢性的、炎症性的自身免疫病，其症状分为关节症状和关节外症状。关节症状包括关节疼痛、肿胀、晨僵、畸形等，关节外症状则为血管炎、心肌炎、间质性肺炎等内脏并发症。类风湿关节炎以致残率高著称，严重的关节外并发症还可危及生命！
RA致残率随病程增长而增长，15年病程以上的患者中，致残率超过60%。除了病程，诊断是否及时、治疗是否规范，对致残率影响很大，现有RA患者致残率高与过往诊治不及时、治疗不规范有很大关系。早发现、早诊断、早治疗、规范治疗，是避免类风湿残疾的4大要素。
目前，类风湿关节炎的治疗仍以药物治疗为主。治疗类风湿的药物，可以简单分为两类：
控制症状的——如非甾体抗炎药、糖皮质激素、外用药等。
改变病情的——如传统合成抗风湿药（csDMARDs）、靶向合成抗风湿药（tsDMARDs）、生物制剂（boDMARDs）与生物仿制药（bsDMARDs）等。
今天要介绍的传统合成抗风湿药（csDMARDs），是目前治疗类风湿的“主力军”，最常用的包括五种：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、艾拉莫得，其他还包括硫唑嘌呤、青霉胺、金制剂等，接下来就来看它们有哪些优缺点。
五种常用csDMARD优缺点
① 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的首选药，是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可以抑制淋巴细胞的增殖和活化。
甲氨蝶呤被称为类风湿关节炎的“锚定药”，只要没有禁忌症，所有类风关患者都应该首先使用甲氨蝶呤来治疗。除了单药治疗，甲氨蝶呤也常与其他类风湿药联用，是类风关患者使用最多的一种药。
>>>>甲氨蝶呤最大的优点——是其兼顾疗效、耐受性与经济性。
▶疗效：甲氨蝶呤具有抑制白细胞的趋向性，有直接的抗炎作用，并且有较强的免疫抑制作用，有很好的阻止类风湿关节炎骨质破坏的作用，并且可持续应用5~6年或以上。
▶耐受性：甲氨蝶呤具有很好的耐受性，小剂量应用很少引起严重的不良反应，一些较轻的不良反应，一般通过调整剂量即可缓解。
▶经济性：与生物制剂、靶向合成抗风湿药乃至同类药物中的艾拉莫得等相比，甲氨蝶呤的价格更具有经济性。
>>>>甲氨蝶呤的缺点——主要是其引起的不良反应。
最常见的是胃肠道症状、皮疹、脱发等，预防胃肠道反应可以通过餐后服药、注射给药、护胃等方法来减轻。在甲氨蝶呤的副作用中，尤其要警惕的是肝毒性和骨髓抑制，服药期间应定期监测血象和肝功能。
此外，同服叶酸有助于降低甲氨蝶呤的副作用，而肝肾功能不全者、孕妇不宜使用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤不可与氯霉素、左旋咪唑、复方磺胺甲恶唑等联用。
② 来氟米特
来氟米特也是治疗类风湿关节炎的一线用药，是一种低分子量异噁唑类化合物，具有抗增殖活性，可抑制免疫并发挥抗炎作用。
当患者存在甲氨蝶呤禁忌症时，来氟米特就是单药治疗的第二选择，其使用率仅次于甲氨蝶呤。对于单药治疗效果不佳的患者，也常将来氟米特与甲氨蝶呤联用。
>>>>来氟米特的优点——是疗效确切，不良反应较少。试验证实，来氟米特可明显改善患者的临床症状和体征，其疗效与甲氨蝶呤相当，将来氟米特与甲氨蝶呤联用用药，治疗难治性类风湿关节炎效果明显。
>>>>来氟米特的缺点——同样是其不良反应，常见的包括恶心、厌食、呕吐、口腔溃疡、腹泻、皮疹、脱发、肝酶升高等。来氟米特的不良反应与剂量呈正相关，正常使用一般不容易发生严重不良反应，切忌过量使用。
此外，有严重肝肾功能不全、活动性胃肠道疾病、免疫缺陷者慎用，孕妇、备孕妇女、哺乳期妇女、过敏者、儿童禁用。应用来氟米特期间，应定期监测肝功能和血常规。
③ 柳氮磺吡啶
在国外，柳氮磺吡啶的使用率较高，而国内的使用率较低。实际上，在甲氨蝶呤禁忌时，单药治疗的次选药除了来氟米特，指南还推荐柳氮磺吡啶，也是可以作为类风湿单药治疗的。
柳氮磺吡啶属于磺胺类抗菌药，具有抗炎和抗菌的双重作用，还能抑制免疫复合物及类风湿因子的合成，从而改善类风湿关节炎病理损伤的发生。
>>>>柳氮磺吡啶的优点——是其疗效确切，可与青霉胺、金制剂、羟氯喹相当，但其毒性相对较小，见效较快（4~8周），对患者的关节和关节外表现均能产生改善。
>>>>柳氮磺吡啶的缺点——是其可造成胃肠道和中枢神经系统不良反应，其对造血系统的毒性少见，但也可引起贫血、粒细胞减少等。其较轻的不良反应，如皮疹、男性生殖腺抑制，一般停药后可恢复。
但是，有肾功能减退者应慎用柳氮磺吡啶，对磺胺类药物过敏者应忌用，不可与硫唑嘌呤、巯嘌呤等联用。应用期间，应做好血常规、肝功能、肾功能监测。
④ 艾拉莫得
艾拉莫得是传统合成抗风药中的“后起之秀”，是我国自主研发的，在2011年上市，主要用于类风湿关节炎的治疗。
>>>>艾拉莫得的优点——是其效果与耐受性良好，单药治疗与甲氨蝶呤相当，并且擅长与其他类风湿药物联用。而且，艾拉莫得与其他“老大哥”相比，具有自己独到的特点，除了具有免疫抑制和抗炎作用，还具有骨保护和抗肺纤维化的作用，为合并骨质疏松、肺间质肺炎的类风关患者提供了新的选择。
>>>>艾拉莫得的缺点——一个是没有甲氨蝶呤那么好的经济性，价格较贵，另外就是其不良反应。同样，常规使用艾拉莫得一般不会发生严重的不良反应，要重视的是肝酶升高，如果肝酶升高2~3倍以上，减少剂量后仍不能恢复，则需要停药。
此外，服用艾拉莫得期间不可接受活疫苗接种，而孕妇、严重肝病患者、严重消化道溃疡患者、过敏者不宜使用，艾拉莫得不可与法华林、西咪替丁、苯巴比妥联用，与非甾体抗炎药联用需谨慎，因为可能损伤胃。
⑤ 羟氯喹
羟氯喹，其实最早是用来治疗疟疾的，后来偶然发现其对类风湿也有一定的疗效，才用于类风湿的治疗。
羟氯喹治疗风湿免疫病的作用机制，目前还不清楚，可能与干扰酶的活性、DNA结合、抑制前列腺素和吞噬细胞作用等有关。
>>>>羟氯喹的优点——是可以抑制类风湿关节炎滑膜破坏，一旦显效后作用持久，停药后关节炎症可缓解数月至数年，甚至可以完全控制。而且，羟氯喹的安全性良好，尤其是妊娠期和哺乳期的妇女也可使用。
>>>>羟氯喹的缺点——一个是起效慢，羟氯喹在人体内代谢和排泄都比较缓慢，疗效一般在治疗后3~6个月才出现。
第二个是副作用，主要是眼部，可引起视网膜病变，虽然发生率不高，但一旦发生危害性较大，为了防止眼部病变发生，对于长期使用羟氯喹、高剂量羟氯喹、肝肾病患者、同时使用它莫西芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄的病友，都应该在用药前和用药后每年进行一次眼科检查。一旦发现眼部病变，应立即停药复诊。
五种不常用csDMARDs何时用
① 青霉胺
青霉胺是青霉素的代谢产物，是一种含有巯基的化合物，它与血液中的铜结合、与网状内皮细胞内的铁结合、抑制淋巴细胞转化、减少抗体生成、抗炎，从而起到治疗类风湿的作用。
应用青霉胺，不良反应较多，剂量较大时更为明显，尤其表现为肝肾功能损害、味觉丧失、皮疹、胃肠道功能紊乱等。目前，在类风关患者中应用青霉胺的情况较少，一般用于病情较轻的类风关患者，或者与其他抗风湿药联合应用于重症类风关患者。
② 金诺芬
金诺芬是口服金制剂。金制剂治疗类风湿关节炎可以追溯到上个世纪20年代。金制剂，不是直接用金子做药，而是金与巯基化合物结合形成的多聚体，有很多研究揭示金制剂具有抗炎作用，但金制剂治疗类风湿的机制目前还不清楚。
长期使用金制剂，可以改善类风关患者的关节肿痛、晨僵等症状，并能改善血沉、类风湿因子、C反应蛋白等指标。金制剂可以用于不同病情程度的类风关患者，如果使用，主张在早期就与甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等其他抗风湿药联用。
使用金制剂，要注意胃肠道、肝肾功、血常规等不良反应监测。
③ 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是一种经典的免疫调节药物，其主要作用于T淋巴细胞，抑制单核细胞的产生及其功能，抑制免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的合成，减少类风湿因子的生成，也具有抗炎的作用。
硫唑嘌呤的疗效与金制剂、环磷酰胺相似，可缓解患者的关节肿胀和疼痛，对防止发生骨侵蚀或促进骨侵蚀的愈合有治疗作用。主要用于病情较重，如有全身表现或合并其他结缔组织病的类风关患者。
硫唑嘌呤的不良反应不容忽视，尤其是骨髓抑制、肾功能损害、胎儿畸形、胰腺炎、胆汁淤滞性肝炎等，用药期间应定期检查血常规、尿常规及肝肾功能。
现在，使用硫唑嘌呤治疗类风湿已经明显减少。
④ 环孢素
环孢素，是从土壤里的2种真菌代谢产物中获得的环形多肽，原来用于抑制器官移植中的排异反应，1979年起用于治疗类风湿关节炎。
环孢素减缓骨质破坏的作用可能比其他免疫调节药物更强，但却不作为常规用药，这是因为我国患者对环孢素的耐受性一般不如西方国家患者，容易出现不良反应，而且环孢素的价格较贵。
环孢素的不良反应，主要包括肾损害、胃肠反应、高血压、肝损害与风疹等。小剂量应用不良反应可明显减少，目前临床上，主要将其用于肾功能较好、病情较重、病程长及有预后不良因素的类风关患者，且常用于联合治疗。
⑤ 环磷酰胺
环磷酰胺对体液免疫反应的抑制作用比对细胞免疫的影响大，主要作用于B淋巴细胞而发挥免疫调节作用，可以改善类风关患者的关节症状和骨侵蚀，对类风湿血管炎也有一定的疗效。
不过，环磷酰胺的不良反应较大，主要包括胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等，尤其还会增加肿瘤的发生率。因此，临床上很少使用环磷酰胺治疗类风湿，如果患者合并血管炎，则可考虑使用。
在使用环磷酰胺期间，应定期检查血、尿常规、肝肾功能，服药期间要多喝水、及时排尿，促进其代谢物排出体外，避免在膀胱内滞留时间过长。孕妇、白血病、血小板偏低、肾病、肠道疾病、肝病患者应禁忌使用环磷酰胺。
欲治类风湿，请先抗风湿
为什么类风关患者一经确诊后就要立刻接受联合用药治疗，尤其要接受抗风湿治疗呢？
这是因为，类风湿关节炎的骨侵蚀发展是非常迅速的，在患者体内，自身免疫异常导致滑膜组织遭受免疫系统的错误攻击，导致滑膜炎症和异常增生，而增生的血管翳对关节结构有极强的破坏性，如果关节内的炎症不受控制，关节损坏的速度非常快。
如果不采取积极、正确的干预措施，2年关节破坏达50%，3年内达70%，5年内达75%。如果关节破坏、畸形了才接受治疗，就非常棘手了，要知道类风湿导致的关节变形是难以逆转的，而且随着病情加重，还可能出现血管炎、心肌炎等内脏并发症。
类风关患者要实现停药缓解，一定要做到早发现、早诊断、早治疗，而且治疗要规范，复诊要准时，生活管理要充分。
很多类风湿关节炎患者，在疾病早期仅作为关节痛治疗，疼痛时使用止痛药，不痛就不管，因此延误治疗让类风湿变难缠。仅仅止痛，是不足以治疗类风湿的，因为止痛药能缓解关节的肿痛，却不能彻底熄灭关节内的炎症反应，无法阻止骨破坏。只有阻止骨破坏，才能阻止类风湿致残，这就需要抗风湿药。
目前，综合疗效、耐受性、经济性，甲氨蝶呤是指南推荐的首选抗风湿药，一经确诊类风关患者就要使用，如果甲氨蝶呤禁忌，次选为来氟米特或柳氮磺吡啶，如果单药治疗不达标，则考虑联合使用两种或三种传统合成抗风湿药，预后不良的患者，可以考虑联合使用一种传统合成抗风湿药+一种生物制剂或靶向抗风湿药。
考虑到甲氨蝶呤等传统合成抗风湿药起效慢，对于症状较重的患者，则可以联合使用非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素来止痛，待症状缓解，抗风湿药生效时，则逐渐减停止痛药物。
更多风湿干货
快来“医生站网页版”瞧一瞧
无需下载
精彩资讯等你来
本文来源：风湿免疫科赵剑医生
责任编辑：芋子
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。