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从FLAURA2研究亚组分析中，可初步窥见奥希替尼+化疗方案的应用优势人群。
携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已能够通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗实现长期疾病控制和生存，但不同患者的治疗获益也不尽相同，如基线存在脑转移、EGFR突变类型为L858R等情况的患者，既往EGFR-TKI单药治疗的疗效有一定局限性，因此靶向治疗的不断精细化、个体化，将是改善此类患者预后的关键。
在近期召开的2023年世界肺癌大会（WCLC）上，被各方寄予厚望的关键III期临床试验FLAURA2研究无进展生存期（PFS）主要分析结果正式公布[1]，奥希替尼+化疗方案一线治疗使患者中位PFS首度突破约20个月的“疗效瓶颈”，并接近30个月的水平（29.4个月，由BICR评估），而同期公布的PFS亚组分析结果，也将对奥希替尼+化疗方案在临床中的精准使用提供重要参考。“医学界”特邀中国医学科学院肿瘤医院王燕教授，详解FLAURA2研究亚组分析结果及其临床价值，展望奥希替尼+化疗方案的应用前景。
01
FLAURA2研究突破“疗效瓶颈”，为奥希替尼+化疗方案应用铺路
此前EGFR-TKI在晚期NSCLC一线治疗中的疗效“标杆”，是由奥希替尼单药治疗的FLAURA研究最先树立的：患者经治疗后的中位PFS达到18.9个月，且中位总生存期（OS）也较第一代EGFR-TKI治疗显著延长6.8个月[2]。而继FLAURA研究后，国内外第三代EGFR-TKI一线治疗临床III期研究的报告的中位PFS结果，也均在20个月左右[3-5]。
因此，20个月的中位PFS也被视为第三代EGFR-TKI单药一线治疗的“疗效瓶颈”，需要有更有效的治疗策略来打破。FLAURA2研究就站在FLAURA研究“巨人的肩膀”上，评估了奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗，相比奥希替尼单药一线治疗携带EGFR敏感突变（Del19/L858R）患者的有效性和安全性，本次WCLC大会上公布的是研究主要终点和敏感性分析，即研究者和盲态独立中心审查委员会（BICR）分别评估的PFS主要分析结果。
分析结果显示：由研究者评估的奥希替尼+化疗组中位PFS，较奥希替尼单药组显著延长了8.8个月（25.5个月 vs. 16.7个月，HR=0.62，p＜0.0001），达到主要研究终点；敏感性分析方面，由BICR评估的奥希替尼+化疗组中位PFS则长达29.4个月，较奥希替尼单药组显著延长了9.5个月（19.9个月，HR=0.62，p=0.0002），这一数据尤为抢眼。
图1.由研究者评估的PFS结果
图2.由BICR评估的PFS结果
奥希替尼+化疗方案在延长患者PFS方面的出色疗效，无疑是万众瞩目的焦点。虽然在既往的EGFR-TKI联合用药一线治疗的不少研究中，也取得了PFS显著延长。但在数值上，FLAURA2研究中奥希替尼+化疗的PFS延长幅度较其他TKI+抗血管生成药物/化疗更大。虽然该研究目前OS数据未成熟，超长的PFS获益能否转换成OS获益，值得期待。
无可置否，奥希替尼+化疗的PFS显著优势或将为临床治疗带来更多选择。在安全性方面，奥希替尼+化疗的不良反应可管可控，不过如何在单药以及联合治疗之间进行选择，为患者“量体裁衣”更合适的治疗方案？这需要更精准的治疗获益人群筛选，在FLAURA2研究中的亚组分析结果，为临床医生初步确定联合治疗的适用人群带来参考依据。
02
补上L858R突变疗效“短板”，奥希替尼+化疗方案实现更明显获益
Del19和L858R是EGFR突变中最常见的两大类突变，也均被视为对EGFR-TKI治疗敏感的突变，但在现有各种EGFR-TKI的关键临床III期研究中，L858R突变亚组患者的治疗获益几乎均不及Del19亚组患者（除达可替尼的ARCHER 1050研究外），如奥希替尼的FLAURA研究中，L858R突变亚组仅有显著PFS获益，但无显著OS获益（HR=1.00）[6]。
因此既往在临床实践中，L858R突变患者除选用EGFR-TKI单药治疗外，也可能接受EGFR-TKI+抗血管生成类靶向药或化疗的联合治疗，但采用联合治疗策略的RELAY、CTONG1509/ARTEMIS等临床研究，大多仅报告了PFS阳性结果，且L858R患者亚组的获益幅度不尽相同，仍缺少充分证据提示联合治疗的价值。
而本次FLAURA2研究的亚组分析显示，奥希替尼+化疗方案对L858R患者的治疗获益或更为明显，由研究者评估的患者中位PFS，较奥希替尼单药治疗对照组延长10.8个月（24.7个月 vs. 13.9个月，HR=0.65，详见图3），延长幅度较Del19患者更大（8.3个月），这一分析结果有望为奥希替尼+化疗方案一线治疗L858R患者抢得先机。
图3.基于患者基线时EGFR敏感突变类型分组，评估的PFS（研究者评估）结果
03
用于CNS转移患者展现全面疗效，奥希替尼+化疗方案延续TKI原有优势
晚期NSCLC最常见的远处转移部位，就是包括大脑在内的中枢神经系统（CNS），且CNS转移会同时严重影响患者的生存和生活质量，选择合理治疗策略应对CNS转移，也是临床实践中的常见问题。而作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼与第一代/第二代EGFR-TKI的标志性差异之一，就是穿越血脑屏障的能力大幅提升，因此可在控制原发瘤灶的同时，有效针对CNS转移灶，以此改善患者生存和生活质量。
在此前的FLAURA研究中，基线存在CNS转移患者接受奥希替尼单药治疗，中位PFS为15.2个月，显著优于第一代EGFR-TKI对照组的9.6个月，且奥希替尼治疗CNS转移灶的颅内客观缓解率（IC-ORR，限基线有≥1个可测量病灶）高达91%，患者CNS转移灶进展风险较第一代EGFR-TKI对照组显著下降52%（HR=0.48），意味着奥希替尼对原发瘤灶和CNS转移灶都有明确疗效[7]，是基线合并CNS转移患者的治疗有力选择。
而在FLAURA2研究中，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组分别有42%和40%的患者基线存在CNS转移，在有CNS转移的患者中，奥希替尼+化疗组患者由研究者评估的中位PFS，较单药组高出10.9个月（24.9个月 vs. 13.8个月，HR=0.47，详见图4），而基线无CNS转移亚组中，奥希替尼+化疗组中位PFS达27.6个月，较单药组延长6.6个月。
图4.按患者基线时有/无CNS转移分组评估的PFS（研究者评估）结果
上述数据意味着，对于基线时已存在CNS转移的患者，奥希替尼+化疗方案的整体PFS获益，较尚无CNS转移患者更为明显，也较FLAURA研究中的类似数据有明显提升。后续如FLAURA2研究的IC-ORR、颅内PFS等更详细疗效数据公布，则有望进一步证实奥希替尼+化疗方案用于存在CNS转移患者的治疗获益。
总 结
综上，FLAURA2研究中奥希替尼+化疗一线治疗的亮眼PFS结果，无疑为临床医生带来一线治疗新选择。奥希替尼+化疗一线治疗的PFS接近30个月，十分惊艳，也期待其能转换成长期生存获益。
此外，为了避免联合治疗带来的化疗叠加不良反应，精准治疗人群的筛选是未来值得探索的方向。本文提到的L858R突变人群、基线合并CNS转移患者，既往从TKI单药治疗中的获益相对有限，奥希替尼+化疗方案在FLAURA2研究中的出色表现，有望攻克“难治”人群的治疗难题，改善上述患者人群的病情控制效果，乃至最终延长患者生存。
专家简介
王燕教授
主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会 常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
参考文献：
[1] Jänne P A, et al. PL03.13 Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). WCLC 2023.
[2] Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.
[3] Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A randomized phase III trial of aumolertinib versus gefitinib as first-line therapy for locally advanced or metastaticnon–small-cell lung cancer with EGFR exon 19 deletion or L858R mutations[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(27): 3162-3171.
[4] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022, 10(11): 1019-1028.
[5] Lu S, Zhou J, Jian H, et al. Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2023.
[6] Li W Q, Cui J W. Non-small cell lung cancer patients with ex19del or exon 21 L858R mutation: distinct mechanisms, different efficacies to treatments[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2020, 146(9): 2329-2338.
[7] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho B C, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(33): 3290-3297.
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