Nat Medicine重磅综述：阿尔茨海默症的新兴诊断和治疗方法

自20世纪初以来，医学和公共卫生进步导致全球老龄化。到2030年，六分之一人口将年过60，到2050年，60岁以上人数将翻番。与老龄化相关的非传染性疾病，如AD，是全球第七大死因和医疗费用主要来源。治疗阿尔茨海默病（AD）的认知退化进程难以解决，尚无有效干预。尽管存在困难，AD领域在病理学和生物学方面取得了重要进展，为未来研究和干预提供了希望。

近日，Wade K. Self & David M. Holtzman两人发表综述，梳理生物标志物技术和治疗进展。液体生物标志物和神经成像可助病理分期，强调淀粉样蛋白、tau和神经炎症作用。新靶点可能改变疾病机制。这些最新发现或改变治疗策略，造福患者。

他们的成果发表在最新一期的Nature Medicine杂志上，名为“Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease”

1.病理生理学的生物标志物

20世纪初，Alois Alzheimer、Oskar Fischer等人的历史性化学观察，揭示了理解AD病理的重要线索，如淀粉样蛋白、tau蛋白、神经炎症、突触/神经元丧失和大脑萎缩。现在，我们知道异常淀粉样蛋白沉积在AD开始前几十年发生，而tau聚集和积累在认知障碍前几年。研究者已经开发了生物标志物技术，如PET，来帮助诊断AD。然而，淀粉样蛋白和tau相互作用的机制仍然是一个研究重点 （图1）。

最近的研究使用神经成像技术来测试淀粉样蛋白和tau之间的关系，发现它们与AD症状的发展密切相关。此外，神经成像数据表明淀粉样蛋白和tau在大脑中的相互作用方式有助于tau的传播。这些研究为淀粉样蛋白和tau相互作用提供了新的机械见解。

液体生物标志物，如血液和脑脊液中的Aβ、tau、神经炎症蛋白和神经元功能障碍标志物，成为检测AD病理的敏感工具 （图2）。血浆中Aβ42/Aβ40比率和pTau等生物标志物表现出在AD早期诊断和预测认知衰退方面的潜力。然而，血浆中特定tau物种的检测仍然是一个挑战。

最后，神经炎症生物标志物如GFAP在脑脊液中可检测，但在血浆中检测较少。小胶质细胞特异性液体生物标志物的开发仍然需要，以便检测AD相关的病理过程。细胞测定的生物标志物也提供了新的可能性，以更好地理解AD的免疫系统反应。

总的来说，流体生物标志物为AD诊断和预后提供了希望，但在广泛临床实践中的应用仍然有挑战。未来的研究需要评估这些生物标志物的可推广性和诊断性能，并继续开发新的方法，以更好地理解AD的病理生理学。

2.治疗学

抗Aβ被动免疫疗法的第2和第3阶段临床试验结果标志着阿尔茨海默病治疗的新时代。抗Aβ抗体如lecanemab和donanemab的临床益处为减缓认知衰退提供了希望，但安全性仍需深入研究。抗Aβ疗法引发了对淀粉样蛋白斑块去除作为预防策略的兴趣，而抗tau和抗炎策略也显示了治疗潜力。

淀粉样蛋白的治疗研究为我们提供了宝贵经验，但一些抗体未能改善认知功能。长期随访研究仍然需要确认治疗效果和安全性。抗淀粉样蛋白疗法引发了安全问题，如ARIA和脑内出血。未来的研究可能需要寻求更安全的治疗方法。

在有症状的AD患者中，抗淀粉样蛋白治疗可能减缓认知衰退，支持在临床前阶段进行预防试验。尽管tau代表一个有吸引力的治疗目标，但目前尚未在临床前或早期AD中表现出明显疗效。抗tau治疗策略需要进一步改进，以靶向致病形式的tau。目前尚需更多研究来验证抗tau治疗的有效性。

当前的AD临床试验旨在治疗神经炎症，但其复杂性和多细胞互动使得分子靶点具有挑战性。单细胞转录组学揭示了对AD病理学有反应的异质小胶质细胞。TREM2是一个控制微胶质状态的分子，其激活可能在不同AD阶段缓解或加剧病理机制。另一个潜在的治疗靶点是APOE，它在淀粉样蛋白和tau介导的神经炎症中发挥作用。外周免疫系统成分也成为治疗靶点，例如改善脑膜淋巴功能、调节巨噬细胞和T细胞的相互作用，以及影响肠道微生物群。

最近的病理和生物学发现为生物标志物和治疗靶点提供了额外的机会，这些机会与淀粉样蛋白、tau和神经炎症分离或相互作用（图3）。这些病理可能独立地导致认知下降，并与当前治疗策略协同作用。生物标志物的发展和治疗靶点需要继续研究，以改进AD治疗策略。遗传和生活方式因素对AD风险产生影响，这些因素可能与AD共享机制。继续研究细胞功能障碍的机制将有助于识别新的治疗靶点，改进未来的治疗策略，以改变AD的多细胞疾病病理学。

总结

疾病病理学液体生物标志物突破及lecanemab 和donanemab的临床效果代表科学家30年努力，但解决AD的最佳策略仍挑战重重。临床AD诊断类似晚期癌症，还需改善生活质量。科学家和临床医生依然还需要在这条道路上继续努力！