脂滴是一类从细菌到哺乳动物细胞保守的细胞器。它由磷脂单分子层包裹着疏水的中性脂组成【1】。脂滴的动态变化与多种代谢疾病相关，比如肥胖，糖尿病，脂肪肝等等【2】。近年来，越来越多的研究发现脂滴与神经退行性疾病也密切相关。神经系统中，正常情况下神经细胞不储存脂滴，而胶质细胞储存脂滴。胶质细胞与神经细胞的交互作用参与了神经退行性过程【3,4】。那么神经细胞为什么没有脂滴？如果神经细胞出现脂滴后有什么影响？黄勋课题组前期以线虫为模式动物，发现神经细胞中没有脂滴是由于脂肪降解强于脂肪合成，神经细胞出现脂滴对其抵抗神经退行性疾病具有保护作用【5】。然而，鸟类的视锥细胞作为一种神经细胞在正常情况下就有脂滴。与其他细胞不同的是，鸟类的视锥细胞中有且只有一个脂滴，并且特定分布在其内段的顶端【6】。鸟类视锥细胞中的单个脂滴是如何产生的，它对视锥细胞有什么影响呢？
2023年9月11日，中国科学院遗传与发育生物学研究所黄勋研究员团队在Developmental Cell在线发表了题为Centrins control chicken cone cell lipid droplet dynamics through lipid droplet-localized SPDL1的研究论文，揭示了鸡视锥细胞中脂滴动态的调控机制。
为了研究视锥细胞中的脂滴，作者以鸡为模式动物，建立了视网膜体外组织培养和体外细胞培养系统。通过视锥细胞脂滴的脂质组分析，结合操纵视锥细胞中甘油三酯合成酶和水解酶的表达，发现甘油三脂合成和降解的平衡影响视锥细胞中脂滴的出现。根据已有报道【7,8】，结合CRISPR基因编辑技术和微管聚合抑制剂，作者进一步发现促脂滴融合蛋白CIDEA和微管参与了鸡视锥细胞中单个脂滴的形成。
接下来，为了探究更多视锥细胞脂滴的调控因子，作者对分离出的视锥细胞脂滴进行蛋白质组分析。结合脂滴与蛋白质的定位观察，发现视锥细胞中脂滴紧挨着微管负端蛋白分布，暗示脂滴定位在微管的负端。除此以外，作者首次发现中心粒蛋白Centrin在视锥细胞中除了定位在中心粒外，还定位在脂滴上。机制上，Centrin截短蛋白定位分析显示，Centrins通过其C端两个EF-hand结构域间接定位在脂滴上。通过BioID-蛋白质谱技术，作者找到了帮助Centrin定位到脂滴上的蛋白SPDL1-L。SPDL1-L是SPDL1编码的长isoform蛋白。以往研究表明短isoform的SPDL1通常分布在着丝粒或纺锤体两极。该研究首次报道了SPDL1-L的脂滴定位。进一步通过CRISPR敲除等实验，发现Centrin-SPDL-1帮助脂滴定位在视锥细胞内段的顶端。
最后，为了探究脂滴动态变化对视锥细胞功能的影响，作者通过FDTD (Finite-Difference Time-Domain) 模拟了光在脂滴数目或位置发生变化后的视锥细胞中的传播情况，发现脂滴的数目和位置变化会改变视锥细胞的感光能力。
综上所述，作者发现鸡视锥细胞中脂滴的数目受促脂滴融合蛋白CIDEA以及微管的调控，中心体蛋白Centrin通过SPDL1-L特异的定位在鸡视锥细胞的脂滴上，帮助脂滴锚定在视锥细胞内段的顶端。该研究揭示了鸡视锥细胞中脂滴动态的调控机制，提出脂滴动态变化影响视锥细胞感光。
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00408-2
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参考文献
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