撰文 | 春晓

众所周知,生物体内的细胞凋亡途径能够引起细胞死亡,如果能够在一定的条件下对细胞凋亡途径加以利用,通过启动癌细胞的细胞凋亡通路杀死癌细胞,不失为一种癌症治疗的新策略。

翻译后修饰、转录、表观遗传等诸多形式生物调控的基础是诱导临近(induced proximity),使用化学方法让两个蛋白质靠近并发生相互作用,就可能连接或启动不同的细胞通路,调控相关的生物学进程,例如细胞凋亡。事实上,化学诱导临近的相关技术无论在基础还是临床这几年都非常火热,并取得了一定的成功,例如PROTAC技术能够诱导靶蛋白通过蛋白酶体途径降解【1】。广泛地讲,通过化学临近诱导剂(chemical inducers of proximity,CIPs)能够激活细胞程序性死亡这种严格调控的生物学事件【2】

为了开发出新的化学临近诱导分子,进一步扩大化学临近诱导剂的应用范围,近日,来自美国斯坦福大学的Gerald R. CrabtreeNathanael S. Gray研究小组在Nature杂志上发表题为Rewiring cancer drivers to activate apoptosis的研究论文,这篇文章利用CIPs的概念设计了一类新的化学临近诱导剂,称为转录/表观遗传CIPs(TCIPs),它能够结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因,从而激活癌细胞的凋亡(图1)。作者将这个化学临近诱导剂应用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL中,关注到DLBCL的罪魁祸首BCL6,将化学临近诱导剂一头连着BCL6结合分子,一头连着BRD4结合分子,将BCL6和BRD4的结合能力增加了50%,显著促进了癌细胞的凋亡。

图1. TCIPs原理

BCL6是一种通过抑制多种基因的转录而促进癌症发生的蛋白质,使得DLBCL癌细胞一直保持高度增殖状态,作者想要通过TCIP这一概念来改变BCL6的转录效应。BRD4是一种能够激活转录的蛋白质,通过TCIP1将BCL6和BRD4拉拢在一起,BRD4就有更大的可能来有效激活被BCL6沉默的基因的表达。正如作者所期望的那样, TCIP1处理DLBCL癌细胞,上调了许多BCL6靶向基因的表达,更令他们兴奋的是,TCIP1在体外能够有效杀死表达BCL6的DLBCL癌细胞。与降解BCL6或BRD4相比,TCIP1的效力增加了1000倍,这表明在BRD4、BCL6和TCIP1之间形成了功能增益三元复合物。

为了确定参与TCIP1诱导细胞凋亡的基因,作者进行了RNA测序,TCIP1激活的基因富集在细胞周期阻滞和BCL6抑制的促凋亡靶点,如P21、FOXO3和PMAIP1等。除了上调许多抑癌基因的表达外,TCP1还下调促癌基因MYC。促凋亡靶点的激活和MYC的抑制都是由BRD4、TCP1和BCL6之间形成的三元复合物所介导的。TCP1能够特异性激活BCL6靶基因如凋亡调节因子BCL2L11(也称为BIM)、PMAIP1以及FOXO3。BRD4水平在上调基因的启动子处选择性增加,与其在全基因组BCL6结合位点的增加一致。因此,TCIP1将BRD4募集到BCL6结合位点和BCL6调节的基因,并快速激活转录延伸和这些靶基因的表达。由于BCL6敲除小鼠会死于复杂的炎症反应,因此作者也好奇TCIP1的毒性如何,毒性评估并没有发现TCIP1在治疗的野生型小鼠中会诱导炎症,甚至在脾脏中也没有。

综上所述,这篇论文所开发的化学临近诱导剂TCIP1可以利用转录因子从而杀死癌症细胞,为设计抗癌药物提供了一种新的策略(图2)。通过利用细胞内在的细胞凋亡途径,重新布线,激活细胞自身死亡信号,比依赖于外源抑制剂效果要好的多。更重要的是,化学临近诱导技术的不断创新有望结束人们认为致癌转录因子不能成药的旧观念

图2:改变转录因子作用的新策略

在同期,Nature发表了NIH的Louis M. Staudt观点文章Double-headed molecule activates cell-death pathways in cancer cells,对该篇文章进行了介绍和评论。

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06348-2

https://doi.org/10.1038/d41586-023-02213-4

制版人:十一

参考文献

1. Burslem, G. M. & Crews, C. M. Proteolysis-targeting chimeras as therapeutics and tools for biological discovery.Cell181, 102–114 (2020).

2. Stanton, B. Z., Chory, E. J. & Crabtree, G. R. Chemically induced proximity in biology and medicine.Sciencehttps://doi.org/10.1126/science.aao5902 (2018).