2023 年是类器官被 Science 评为年度十大技术的第十年。10 年间类器官发展迅猛，不断揭开生命科学新的奥秘，推动生物医学领域发展。自 2021 年类器官被列入十四五国家重点研发计划以后，类器官便成为了国自然热点，进入发展红利期，中标项目逐年攀升。而肺癌类器官正在为药物开发和精准治疗提供大量支持。
IF 28.5 类器官肿瘤综述
去年国内学者发表了一篇高分综述「Tumor organoids: applications in cancer modeling and potentials in precision medicine」对肿瘤类器官模型的构建进行解读[1]。
异质性是癌症最为突出的特点，与其转移、复发息息相关。肺类器官作为个体化特征的肿瘤模型，是癌症尤其是肺癌进行个体化治疗的关键。其中使用类器官和免疫细胞的共培养方式大有潜力，细胞因子作为肿瘤类器官的培养的重要成分，在类器官培养与抗癌的免疫反应构建中，都起到关键性作用[1]。
如此重要的肺癌类器官如何建立？细胞因子具体发挥怎样的作用？该如何应用？本文带你解决以上问题，入门肺癌类器官培养。
带你三步建立肺癌类器官
01、建立肺癌类器官需要考虑多种信号通路
如激活 Wnt/β-catenin 通路可维持干细胞的干性，而激活 TGF-β/Smad 通路则促进干细胞分化。P38 MAPK 信号通路可促进细胞死亡，同样 ROCK 信号通路也会造成细胞收缩、膜裂解、核分裂以及凋亡细胞破碎成凋亡体。因此在肺类器官构建过程会加入相应的激动剂或拮抗剂。如 Wna3A 增强 Wnt/β-catenin 通路，Noggin 抑制 BMP，抑制细胞分化。SB202190 通过抑制 p38 MAPK 通路抑制细胞死亡（见图 1）。
图 1 肺癌类器官培养中 4 大重要信号通路
02、优化肺类器官需掌握相关细胞因子
Noggin 作为骨形态发生蛋白（BMPs）的抑制剂，促进 Wnt/β-catenin 信号传导，维持干细胞干性及其增殖，常用于肺类器官的培养。成纤维细胞因子家族 FGF 及其受体控制细胞的基本过程，如存活、增殖、分化、器官形成和新陈代谢。在肺类器官培养中会使用 FGF2、FGF4、FGF7和FGF10，FGF7和FGF10 主要用于诱导器官组织分枝和促进向远端肺系分化。而 FGF2 和 FGF4 则用于维持肺干细胞的干性和保持器官组织的存活。EGF 属于生长因子家族，能促进许多组织的增殖。肝细胞生长因子（HGF）主要添加在肠道和肝脏类器官培养基中，也用于肺类器官培养（见表 1）。
表 1 应用于肺癌类器官培养的细胞因子各自功能
不同细胞因子在肺类器官培养过程中使用的浓度不一样。在大多数研究中，包括来自结肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等类器官，EGF 的浓度都是 50ng/mL，但在乳腺癌类器官培养中，EGF 浓度超过 5 ng/mL 会导致器官组织通过 BME 逐渐下沉并失去三维组织。因此，根据类器官类型调节 EGF 的浓度值得关注。以下是不同浓度的细胞因子，曾经在肺癌类器官培养研究中的应用（见表 2）
表 2 不同浓度的细胞因子用于在肺癌类器官培养研究
*：自制条件培养基；—：未使用；浓度单位：g/mL
03、领取肺癌类器官开学礼包
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内容策划：王丹琦
内容审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. Xu H, Jiao D, Liu A, Wu K. Tumor organoids: applications in cancer modeling and potentials in precision medicine. J Hematol Oncol. 2022 May 12;15(1):58. doi: 10.1186/s13045-022-01278-4. PMID: 35551634; PMCID: PMC9103066.