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衰老可能是最复杂的一个生物学过程，因为它不仅涉及多组织器官本身的功能变化，器官之间的交流也受到影响，最终会导致机体的功能退化并且伴有多方面的行为变化。因此多维度地理解衰老的各个方面显得尤为重要。
2023年8月14日，圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis团队（第一作者为许望超）在Neuron上在线发表了题为A novel immune modulator IM33 mediates a glia-gut-neuronal axis that controls lifespan的研究成果，揭示了一个新的免疫调节因子通过介导一条胶质细胞-肠-神经元的通路联接了衰老的四个方面：炎症，肠道菌群紊乱，肠道氧化应激和睡眠质量下降，并且最终影响寿命。
作为一种模式动物，果蝇已被证实是一个非常可靠实用的工具用于研究衰老。研究者首先通过蛋白序列比对发现了IM33这一免疫分子在小鼠和人类中存在同源基因。其中一个同源基因Slpi在实验室之前工作中发现在年老小鼠的脑膜中特异高表达。与此类似，IM33的表达也在年老果蝇的大脑中升高。有趣的是，在胶质细胞而非神经元中特异地敲低IM33可以明显缩短果蝇寿命。若在胶质细胞中过表达IM33，则可以延长寿命，证明其充分必要性。
利用分子生化结合在体感染的手段，研究者证实IM33是一个新的免疫调节因子。在胶质细胞中敲减IM33会造成肠道抗菌肽表达的异常，导致肠道菌群紊乱。进一步的测序分析发现L. plantarum这一乳酸菌的积累被是寿命减短的一个重要原因。除此之外，肠道活性氧的积累是另一机制。因此，胶质细胞分泌的IM33通过脑-肠轴控制了果蝇的寿命。
肠道菌群紊乱会造成大脑功能的改变，通过一系列的检测后研究者发现胶质细胞缺失IM33的果蝇白天的睡眠质量出现了明显下降。喂药改善睡眠后可以大幅度地延长其寿命。进一步的研究发现L. plantarum是造成睡眠障碍的罪魁祸首，它通过释放一种特殊类型的肽聚糖激活果蝇脑内产生胰岛素类似多肽的一群神经元，引起睡眠的退化。最后，在这群神经元中抑制肽聚糖信号通路就足以延长果蝇寿命。
综上所述，该项研究报道了一个全新的免疫分子机制，介导了果蝇大脑和肠道的相互交流并维持其稳态和正常的寿命。IM33的同源基因Slpi是否在哺乳动物中也有类似的功能值得进一步的研究。另外，该工作中发现的肽聚糖通路也可能为延缓衰老药物的开发提供新的思路和靶点。
圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis教授是本文的通讯作者。博士后许望超为第一作者和共同通讯作者。该工作还得到了Daved. H. Fremont实验室、Gautam Dantas实验室、Carey-Ann D. Burnham实验室和其他共同作者的大力帮助。
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.07.010
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