文|青衫洵
编辑|青衫洵
前言
近年来，大环二酰胺配体系统作为潜在的螯合剂，一直备受关注，而且它在断层扫描成像剂中的应用潜力也引发了广泛的兴趣和研究。
这主要也是因为大环二酰胺配体的系统具有特殊的分子结构，它可以形成稳定的配合物与金属离子发生络合反应，最终导致了这种螯合反应能够提高金属离子的稳定性，并延长其在体内的循环寿命。
不过，尽管大环二酰胺配体系统，在断层扫描成像剂中显示出怎样巨大的潜力，仍然会面临一些挑战和限制。
那么，大环二酰胺配体系统究竟面临怎样的挑战 ？它又是如何创造出来的呢？
大环二酰胺配体的创造过程
要知道大环二酰胺配体系统是由N，N′-双苯二胺和丙二胺之间的缩合反应合成的，该配体的配位化学已经用金属离子Cu，Ni，Zn和Ga来进行了无数次试验。
而硫化氢及其金属配合物，可以通过核磁共振来在电子顺磁共振和适当的元素分析下，进行充分表征，这样就能通过四种金属配合物的X射线晶体学的结构上来表征。
最重要的是已经证实了在所有情况下，酰胺氮原子都被去质子化并与金属中心配位，而配合物的第3种和第4种， 分别与占据顶端位点的水分子和氯离子呈五配位。
配合物的第1种循环伏安测量表明，该配合物以半波势E可逆氧化，在E处会不可逆的降低密度，而且泛函理论已经计算出了四个配合物的几何形状。
其实计算表明还能得知第1种的一个电子氧化，可能涉及从配体而不是从金属中心去除电子，因此才会产生二自由基，而二酰胺大环会对新的正电子发射断层扫描。
新型螯合剂
因此，很多人都开始对开发金属放射性核素的靶向分子成像剂，产生了相当大的兴趣，尤其在实验室中，科学家一直在研究一系列核素的新型螯合剂，其中也包括了64铜。
它的一个主要重点就是开发双配体的铜复合物作为缺氧的成像剂，Cu-BTSCs就在缺氧组织中积累的机制，所以被认为涉及还原过程，其中中性Cu物质被动扩散进成像剂当中。
然后通过生物还原剂也能还原为Cu，该Cu复合物的命运取决于双氨基硫脲配体的结构和组织氧浓度，正常的氧水平会导致Cu复合物快速再氧化。
而在缺氧区域，Cu化合物持续存在并经历质子化或配体解离，最终导致Cu离子从BTSC配体被分离出来，然后金属化为铜伴侣蛋白。
其实通常使用生物活性肽或单克隆抗体，开发靶向体内目标位点的分子成像剂，需要放射性金属配合物具有高热力学和动力学稳定性。
因为这些优点允许成像剂从未发现靶受体位点的组织中，实现所需的靶组织生物分布和最佳清除特性。
然而，实验已经证明，仅靠高形常数不能作为体内高稳定性的指标，例如评估了大环衍生物TETA作为载体使用后才发现发现64铜的存在。
尽管热力学形成常数很高但是对于TETA的Cu配合物，还是存在显著的损失，比如64铜就是来自两者64Cu及其体内生物偶联物。
虽然已经提出了与Cu-BTSCs类似的还原机制，但是其中Cu最初被还原然后从螯合物中失去Cu，恰恰可以解释Cu-TETA及其生物偶联物在体内的不稳定性。
它的不稳定性为实验带来了困扰，为了使基于Cu的成像剂在体内显示出更高的稳定性，实验一直在开发新的配体，以稳定二价氧化态的铜。
为了避免由于还原过程而导致的铜损失，去质子化酰胺氮供体会将金属离子稳定在较高氧化态的倾向，其实去质子化酰胺氮供体一直以这种能力而闻名，且早期就有已经有了相关的研究报告。
小肽的Cu和Ni配合物因为其中酰胺氮原子被去质子化，所以极为容易与金属离子配位，也很容易被氧化。
此外，还有一系列线性N4-含有去质子化酰胺供体的四齿和大环配体已被证明，可以稳定一系列处于较高氧化态的金属离子。
不过N的合成大环配体，二氧代四氮杂双环十七烷，三烯2L及Cu、Ni、Zn和Ga配合物配体已被放射性64Cu标记，而且64Cu标记复合物的相关实验早已在进行的过程当中。
而且该N4-大环配体已经投放到N，N′-双苯二胺与丙二胺无环双中间体，这两者当中展开使用了，一系列具有放射性药物意义的脂肪族二氧代四胺，都是由甲苯磺酰基化二胺合成的。
值得一提的是，对纯脂肪族体系上苯基的兴趣是由于该基团易于衍生化，且允许生物活性分子的潜在偶联，其次，芳族基团允许在不使用模板条件的情况下轻松合成大环。
而且H的Cu、Ni、Zn和Ga配合物，只要用等量的甲醇钠就能在所有情况下使用，这些条件都会引起配体酰胺氮原子的去质子化和配位。
虽然有已经有许多Cu和Ni配合物与去质子化酰胺氮供体共同使用的例子，但显示这种类型配位模式的Zn和Ga结合体却十分少见。
不过，现如今相关的技术已经得到了很大的提升，在类似技术的研究过程中也使用了二维COSY，HMQC和HMBC技术来进行实验分配。
除此之外，还观察到了峰展宽丙烯接头的基团，这表明了该单元中运动受限的程度，对于这种结果，很多人都猜测这可能是它扩大才导致了这样的结果。
而基团之所以会出现扩大的行为是因为金属中心采用了椅子配置，关于这个观点，四个氮供体的平面上方和下方的不同磁性环境，就能够为这个观点做出证明。
X射线结构
除了这个原因之外，还有人猜测是因为已经确定了配合物1-4的单晶X射线结构。
正是这些物种的分子结构显示选定的键长和角度在X射线衍射可以得到证实，在每种情况下，配体就会分离出两个去质子化的酰胺氮原子和两个胺氮原子与金属配位。
这些供体原子基本上处于平面排列中，它们在这项工作中确定的复合物的结构与先前报道的结构相同，Cu中心的配位几何形状与平面性都略有扭曲。
而Cu离子相对于胺NH基团则会在顺式上位移，然后由四个氮原子定义的最小二乘平面0.225A显示，这种扭曲似乎与阳离子π和相邻分子的苯基环相互作用有关。
如果是一个相对较短的Cu，且C距离为2.972A，那么在配合物2的情况下，Ni离子基本上位于平面配位环境中。
只不过相对于胺NH基团侧反式上的四个氮原子，其他的原子只要处于最小二乘平面，就会产生略微的位移。
而且在很多情况下，胺基团都与相邻分子的羰基氧原子氢键结合，而OA则会从差分的残余电子密度泄露出去。
就算是通过比较N（2）和N（3）与N（1）和N（4）的各向异性位移参数也很明显，该问题很可能是由六元环的两种可能的椅子型配置引起的，即环翻转障碍。
人们努力对这种问题进行建模，然而，细化到次要成分的占用率远低于3%，并且还发现了其细化极为不稳定，更何况配合物Zn的离子还位于伪方形金字塔的几何中。
而配体的四个氮供体原子则是呈方形平面排列，水分子占据第五个顶点，Zn离子则是由四个氮原子定义的最小二乘平面上方，向配位水分子位移0.654A。
一个分子的配位与相邻两个分子的酰胺羰基氧原子之间存在氢键相互作用，此外结晶的水分子也与这些酰胺羰基氧原子有一些排斥。
这是因为Ga配合物没有晶体对称性，但具有近似的局部镜像平面，四个配位氮原子自然也拥有近似共面，而Ga离子则会从最小二乘平面向配位氯离子移动0.560A。
另外，两个胺基团与相邻分子的羰基氧原子相结合会形成氢键，哪怕溶剂羟基也会与羰基氧原子结合形成氢键，而且氢键形成后平行于晶体学的无限片飞机。
这样的形式可以让它采用循环伏安法和配合物溶液的循环伏安图，在无水DMF中以200mVs记录电解液使用铂盘工作电极和铂丝辅助电极的过程。
也可以从逆氧化波被分配给配体的单电子氧化以得到自由基阳离子，氧化波的扫描速率依赖于峰值电流的插图ip/μA与扫描速率υ的平方根显示线性关系，还能确认两者的可逆性。
在光谱电化学实验和DFT计算的基础上，将这对电极分配到三重态的形成，而不是在金属中心氧化以产生单重态，还可以从中观察到一个不可逆的还原峰。
除此之外，也可以采用紫外/可见光谱电化学原位电化学氧化并监测溶液1在DMF中使用光学透明的薄层电化学电池，最后光谱记录这个数值在850-320nm之间。
在复合物1的光谱中，可见光区域的峰值出现在467nm，当电流和光谱随时间不变且电流接近于零时，可以判断复合物1完全转化为氧化形式。
原位电生成氧化铜配合物在整个实验过程中特别是在溶液中处于稳定状态。
电子顺磁共振波谱
除了在稳定状态，它还能在室温下记录二甲基甲酰胺中的复合物的模拟实验，如何在电子顺磁共振光谱显示出来，最后使用易旋模拟实验光谱记录铜超分裂的数据。
而这两对联轴器模拟中包括N核，除此之外还能获得氮超细线与iso这个量级的值配位复合体具有的高度共价性。
除此之外，实验采用的密度泛函理论计算了配合物的优化气相几何形状，还能从中计算出其几何形状，然后再现由单晶X射线衍射确定的结构。
另外具有所有键长和键角就可以与B3LYP交换相关泛函和基集进行几何优化，还能将其控制在预期标准误差范围内。
34Zn离子与配位水分子之间的DFT计算结果和X射线衍射键长差异显著，这种差异很可能是由于DFT计算中的固有误差以及与实验固态结构与计算的气相系统进行比较的误差引起。
弱结合的水分子参与强氢键相互作用可能会影响Zn-O键的长度，并且这种相互作用没有通过计算建模。
根据先前描述的程序可以计算1的单电子还原和氧化电位E.DFT计算表明，基于配体的氧化1在三重态下产生阳离子物质在能量上比形成40.5kJmol的单重态更有利。
总结
氮的配位化学大环配体二氧代四氮杂双环十七烷-三烯已经用金属离子Cu，Ni，Zn和Ga进行了测验。
在很多情况下大环到金属中心的协调可以通过两个胺氮供体和两个去质子化酰胺氮供体产生，X射线结构也表明Cu和Ni配合物可以采用四坐标。
而这个四坐标处于一种略微扭曲的方形平面几何形状，10离子Zn和Ga分别在顶端位置与水分子或氯离子配位。
至于配合物1的电化学则是表明该配合物被E可逆氧化，在E处不可逆降低使用光学透明的薄层电化学电池通过电化学氧化原位生成复合物1的氧化对应物。
然后TD-DFT计算用于模拟氧化物质的电子吸收光谱，并表明氧化涉及从配体中去除电子以产生自由基阳离子，而不是在金属中心氧化产生单线态物质。
DFT计算还准确地再现了四个复合体的几何形状，配体已被放射性标记放射性标记是通过直接标记配体或通过预成型的Zn配合物的金属化来实现的。
生物分布64Cu标记的复合物已经进行过，并且还表明该复合物在注射后1-2小时迅速从血液中清除。